腹腔镜胰十二指肠切除术（laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD）是目前腔镜腹部外科中最具挑战性的手术，尤其是全腹腔镜胰十二指肠切除术（total laparoscopic pancreaticoduodenectomy，TLPD），被认为是腹腔镜外科中的珠峰[1]。全球第 1 例 LPD 最早于 1994 年由 Gagner 等[2]报道，早期因手术难度大、风险高、手术时间长等因素，LPD 术式开展较少。随着医学和科技的进步，以及微创、精准及个体化的医疗理念的不断发展，近 10 余年来 LPD 发展逐渐增快，目前已在国内外较大的医学中心较广泛地开展[3]。目前已有多篇关于 LPD 与开腹胰十二指肠切除术（open pancreaticoduodenectomy，OPD）的临床研究，这些研究纳入的病例量相对较少，且不同研究间的结论尚不完全一致，因此笔者系统地收集国内外关于 TLPD 和传统 OPD 的临床研究进行 meta 分析，评估比较 TLPD 与 OPD 两种术式的可行性和安全性，期望能进一步为临床决策提供参考。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
国内外发表的关于研究比较 TLPD 与 OPD 的安全性和有效性的随机对照研究、病例对照研究、队列研究等。
1.1.2 研究对象
行 TLPD 或 OPD 的患者。年龄、性别、国家地区及种族不限。
1.1.3 干预措施
TLPD 组患者行 TLPD 术，OPD 组患者行 OPD 术。
1.1.4 结局指标
手术时间、术中出血量、围手术期死亡率、并发症发生率（术后出血、胰瘘、胆汁漏等）、术后肠功能恢复时间、下床活动时间、R0 切除率、淋巴结清扫数量、病灶直径、术后住院时间等。
1.1.5 排除标准
① 研究对象中有行腹腔镜辅助胰十二指肠切除者、机器人胰十二指肠切除或机器人辅助胰十二指肠切除术者；② 研究对象中有行保留幽门的胰十二指肠切除术者或全胰腺切除术者；③ 文献质量低下者及提供参数不准确者；④ 文献综述、病例报告、临床观察等；⑤ 同一研究相关的非重复发表的多篇文献，综合算作一篇；⑥ 重复发表文献选取最早发表文献。
1.2 文献检索策略
文献检索数据库包括 The Cochrane Library、Medline Database、SCI、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）等数据库。检索时段均从各数据库建库起到 2018 年 6 月 30 日，辅以手工检索相关参考文献，必要时联系相关文献作者。参考 Cochrane 系统评价员手册[4]制定检索策略，以（laparoscopic pancreatoduodenectomy or laparoscopy pancreatoduodenectomy or minimally invasive pancreatoduodenectomy or LPD）and（pancreatoduodenectomy or duodenopancreatectomy or open pancreatoduodenectomy or Whipple or PD or OPD）为英文检索词，以（腹腔镜胰十二指肠切除术或微小创伤胰十二指肠切除术或 LPD）和（胰十二指肠切除术或开放胰十二指肠切除术或 OPD）为中文检索词，分别检索相关数据库，并根据相应数据库适当调整检索词。以 Medline 数据库为例，其检索策略见框 1。
1.3 纳入文献的质量评估
纳入文献根据干预性非随机研究偏倚风险评估工具（the risk of bias in non-randomized studies- of intervention，ROBINS-I）进行文献质量评估，从混杂偏倚、选择偏倚、干预分类偏倚、实施偏倚、失访偏倚、测量偏倚及报告偏倚 7 个偏倚领域进行分析，将文献质量分为低偏倚风险（L）、中等偏倚风险（M）、高偏倚风险（H）、极高偏倚风险（S）及无相关信息（NI）5 级。本研究将高偏倚风险及以下的文献纳入分析，剔除极高偏倚风险文献。
1.4 文献筛选与数据提取
文献筛选和质量评估由两名研究人员分别进行。通过阅读文献的标题及摘要，初步确定纳入研究；再查阅全文，严格按照既定标准确定最后纳入文献。纳入研究的数据提取亦由该两名研究人员独立进行。对于有争议的数据同第 3 位研究人员讨论确定。提取参数包括 3 部分：一是纳入研究的基本特征相关参数，包括病例数、性别比、年龄、BMI 等；二是手术安全性相关参数，包括手术时间、术中出血量、围术期总手术并发症发生率（术后胰瘘、胆汁漏、出血、胃排空延迟等）、围术期死亡率、术后住院时间等；三是手术有效性相关参数，包括 R0 切除率、淋巴结清扫数量、病灶直径等。
1.5 统计学方法
根据“Cochrane 系统评价手册”相关要求，使用 Review Manager 5.3 进行 meta 分析。对于二分类变量使用比值比（OR）或危险差（RD）作为合并统计量，对于连续性变量使用标准化均数差（SMD）或加权均数差（WMD）作为合并统计量，并计算其 95% 可信区间（95% CI）。异质性检验结合森林图、χ2 值及其相应 P 值和 I2 统计检验量评价，如果 P≥0.05 且 I2≤50%，则认为各项研究的同质性较好，采用固定效应模型；如果 P<0.05 或 I2>50%，则认为研究间存在异质性，选用随机效应模型进行分析。当文献数据未给出标准差时，则根据 Hozo 估算法近似估计标准差。数据分析结果以森林图表示。结局指标的检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果及纳入文献的基本特征
检索相关中英文数据库（截止日期为 2018 年6 月 30 日），共计检索到 2 497 篇文献。根据纳入标准和排除标准，最后 13 篇文献符合纳入标准，发表时间在 2011–2018 年期间，均为单中心回顾性病例对照研究，共计 808 例患者，其中 TLPD 组 401 例，OPD 组 407 例（图 1）。纳入文献的基本特征见表 1。
图1
示文献筛选流程图
表1
纳入文献的基本特征
2.2 纳入文献的偏倚风险评估
根据 ROBINS-I 进行文献质量评估，纳入的 13 篇回顾性病例对照研究中，有 12 篇为中等偏倚风险，1 篇为高偏倚风险，无极高偏倚风险文献（表 2）。纳入研究中均详细介绍统计学方法。有 6 篇文献[5, 7-10, 13]的 2 组病例数一致，2 篇文献[10, 16]指定纳入病例为一种或一类疾病，有 1 篇文献[12]没有详细描述手术操作过程。所有文献均描述纳入病例年龄结构及性别比例，差异均无统计学意义；2 篇[6, 8]文献未描述 BMI 情况，其余 11 篇纳入文献的 BMI 在 2 组间的差异均没有统计学意义。
表2
纳入文献的质量评估结果
2.3 meta 分析结果
2.3.1 手术时间
有 11 项纳入研究[5-6, 8-10, 12-17]比较了 2 组的手术时间，除 1 项研究[6]认为 2 组手术时间的差异没有统计学意义外，其余 10 项研究结果均为 TLPD 组的手术时间长于 OPD 组。合并分析结果显示，TLPD 组的手术时间长于 OPD 组，差异有统计学意义 ［SMD=1.56，95% CI 为（1.02，2.11），P<0.000 01］，见图 2。
图2
示 2 组患者的手术时间比较的 meta 分析结果
2.3.2 术中出血量
有 10 项研究[5-6, 9-10, 12-17]比较了2 组的术中出血情况，其中 2 项研究[5, 12]结果表明2 组间的术中出血量比较差异无统计学意义，而有8 项研究结果为 TLPD 组的术中出血量显著少于 OPD 组。合并分析结果显示，TLPD 组的术中出血量少于 OPD 组，差异有统计学意义 ［SMD=–1.58，95% CI 为（–2.47，–0.70），P=0.000 5］，见图 3。对术中输血率进行合并分析，结果显示，TLPD 组的术中输血率低于 OPD 组 ［OR=0.55，95% CI 为（0.30，1.00），P=0.05]，见表 3。因该参数的 P 值处于临界值，尚需扩大样本量后进一步分析评估。
图3
示 2 组患者的术中出血量比较的 meta 分析结果
表3
相关指标的合并分析结果
2.3.3 术后总并发症发生率
共有 8 项研究[5-6, 10-12, 14-15, 17]比较了 2 组患者术后的总并发症发生情况，TLPD 的术后总并发症发生率为 21.3%～95%，OPD 为 27.3%～92%。8 项研究结果均提示，二者的术后总并发症发生率无显著差异。合并分析结果显示，TLPD 组和 OPD 组术后的总并发症发生率分别为 44.63% 和 42.71%，2 组比较差异无统计学意义 ［OR=0.88，95% CI 为（0.61，1.26），P=0.47］，见图 4。
图4
示 2 组患者术后总并发症发生率比较的 meta 分析结果
有 11 项研究[5, 7-12, 14-17]比较分析了 2 组术后胰瘘的发生率，均认为 2 组间的术后胰瘘发生率相近，差异无统计学意义。合并分析 11 项研究结果显示，TLPD 和 OPD 组的术后胰瘘发生率分别为 19.17% 和 18.96%，2 组比较差异无统计学意义 ［OR=0.94，95% CI 为（0.64，1.38），P=0.75］，见图 5。对 7 项研究[5, 8, 10, 12-13, 15, 17]的 B/C 级胰瘘发生率进行合并分析，结果显示，TLPD 和 OPD 组术后的 B/C 级胰瘘发生率分别为 9.22% 和 9.40%，2 组比较差异无统计学意义 ［OR=0.95，95% CI 为（0.52，1.72），P=0.86]，见表 3。有 6 项研究[8-10, 12, 14, 17]比较了 2 组的术后出血率，合并分析结果显示，TLPD 组和 OPD 组的术后出血率分别为 5.60% 和 4.35%，2 组比较差异无统计学意义 ［OR=1.22，95% CI 为（0.51，2.96），P=0.65］，见图 6。有 7 项研究[8-9, 12-13, 15-17]比较了 2 组的术后胃排空延迟发生率，合并分析结果显示，TLPD 组和 OPD 组的术后胃排空延迟的发生率分别为 5.49% 和 6.69%，2 组比较差异无统计学意义 ［OR=0.97，95% CI 为（0.48，1.99），P=0.94]，见图 7。另外，其他并发症的合并分析结果显示，在 Clavien Ⅲ级以上并发症发生率、肺部感染发生率、胆汁漏发生率、围手术期二次手术率及围手术期死亡率方面 2 组比较差异也均无统计学意义（P>0.05），具体见表 3。
图5
示 2 组患者的术后胰瘘发生率比较的 meta 分析结果
图6
示 2 组患者的术后出血率比较的 meta 分析结果
图7
示 2 组患者的术后胃排空延迟发生率比较的 meta 分析结果
2.3.4 术后住院时间
纳入的 13 篇文献均对比评价了术后住院时间，其中 4 项研究[5, 7, 11, 15]结果为 2 组术后住院时间比较差异无统计学意义，另 9 项研究[6, 8-10, 12-14, 16-17]结果均显示，TLPD 组的术后住院时间显著短于 OPD 组。合并分析结果显示，TLPD 组的术后住院时间短于 OPD 组，差异有统计学意义 ［SMD=–0.58，95% CI 为（–0.81，–0.35），P<0.000 01］，见图 8。另外对术后首次进食时间、术后首次排气时间及术后下床活动时间进行合并分析，结果显示，TLPD 组均优于 OPD 组，差异有统计学意义（P<0.05），具体见表 3。
图8
示 2 组患者的术后住院时间比较的 meta 分析结果
2.3.5 R0 切除率
有 11 项研究[5-7, 9-15, 17]比较分析了2 组的 R0 切除率，结果均为 2 组的 R0 切除率比较差异无统计学意义。合并分析结果显示，TLPD 和 OPD 组的 R0 切除率分别为 93.87% 和 91.69%，差异没有统计学意义 ［OR=1.67，95% CI 为（0.91，3.05），P=0.09]，见图 9。
图9
示 2 组患者的 R0 切除率比较的 meta 分析结果
2.3.6 淋巴结清扫数量
有 12 项研究[5-15, 17]比较了2 组的淋巴结清扫情况，其中只有 1 项研究[14]结果表明，TLPD 组淋巴结清扫数目明显多于 OPD 组，其余 11 项均认为 2 组没有明显差异。合并分析结果显示，TLPD 组和 OPD 组的淋巴结清扫数目比较差异没有统计学意义 ［SMD=0.07，95% CI 为（–1.23，1.37），P=0.91］，见图 10。
图10
示 2 组患者的淋巴结清扫数量比较的 meta 分析结果
2.3.7 病灶直径
有 9 项研究[5, 7, 9-11, 13, 15-17]比较了切除肿瘤病灶直径情况，其中 4 项[5, 9, 11, 17]研究认为 OPD 组切除肿瘤病灶直径大于 TLPD 组，另外 5 项研究则认为 2 组切除病灶直径无显著差异。合并分析结果显示，TLPD 组切除肿瘤的病灶直径小于 OPD 组 ［SMD=–0.18，95% CI 为（–0.36，0），P=0.05］，具体见表 3。因该参数的 P 值处于临界值，亦需扩大样本量后进一步分析评估。
3 讨论
自 1987 年第 1 例腹腔镜胆囊切除术开展以来，腹腔镜技术在肝胆胰外科领域的应用已扩展到 LPD，随着联合血管切除重建的 LPD 的开展，腹腔镜技术基本涵盖全部肝胆胰外科领域[18]。TLPD 要求胰十二指肠的切除与消化道重建均在腹腔镜下操作完成，手术难度大，耗时长。本研究结果显示，TLPD 的手术时间长于 OPD，这可能与 TLPD 处于技术积累发展期、技术尚未完全普及成熟且医师具体手术操作流程方法不同关系较大。纳入研究中，Tan 等[8]的前 15 例 TLPD 均选取解剖相对容易的非胰头癌患者，另外 1 项研究[16]则全部选择乳头部或胆总管下段肿瘤病例。2017 年金巍巍团队[19]报道的 233 例 LPD 手术的完成时间为（368.0±54）min，术中出血量为（203.8±138.6）mL。2018 年刘学青团队[20]报道的 300 例 LPD 手术的平均完成时间为 6.7 h（2.5～12 h），平均术中出血量为 500 mL（100～3 000 mL）；其研究结果同时也表明，随着开展例数增加、技术及经验的不断成熟积累，LPD 手术时间会逐渐缩短并接近开腹手术。
本研究结果还显示，TLPD 的出血较 OPD 术式减少。这可能与在腹腔镜下局部解剖结构能清晰显示并放大、有利于精细解剖以及腔镜下超声刀、百克钳等止血工具的广泛使用有关。LPD 术中出血主要发生在以肠系膜上静脉-门静脉为中心的周围结构的解剖分离过程中，尤其是在解剖分离胃结肠静脉干时应特别注意避免损伤血管引起的不可控出血[21]。早期 Gagner 等[22]报道，10 例 LPD 中转开腹 4 例，中转率高达 40%，随着技术的发展及经验的积累，LPD 的中转率逐渐降低。本研究中有 4 项[5, 10, 13, 15]纳入研究报道了中转开腹情况，中转率间于 6.7%[10]至 14%[5]。2015 年 Boggi 等[23]的文献荟萃分析报道表明，中转率为 9.1%，中转原因主要为肿瘤侵犯血管、术中出血、肥胖、炎症粘连等因素导致的手术不能顺利进展。
胰十二指肠切除术的手术切除范围广、重建结构多、手术时间长、创伤大且术后并发症发生率较高，严重者甚至危及生命。Cameron 等[24]报道，其实施的 2 000 例 OPD 术后的总并发症发生率为 45%，围手术期死亡率为 1.7%。Boggi 等[23]分析了 746 例 LPD 的临床资料后发现，术后总并发症率为 41.2%，围手术期死亡率为 1.9%。金巍巍等[19]报道的 233 例 LPD 的总并发症发生率为 33.5%，围手术期死亡率为 0.9%。与上述大宗病例报道结果相近，此次 meta 分析结果显示，TLPD 组和 OPD 组的术后总并发症发生率、ClavienⅢ级以上并发症发生率及围手术期死亡率比较差异均无统计学意义。术后吻合口漏一直是胰十二指肠切除术后困扰临床医生的难题，尤其是术后胰瘘。有研究[16 ，25]表明，LPD 术后胰瘘和胆汁漏的发生率明显高于 OPD 组，认为腹腔镜手术需要更加精细的操作、对术者技术经验的要求更严。本次合并分析结果显示，TLPD 和 OPD 组的术后胰瘘发生率、B/C 级胰瘘发生率分别为 19.17%、9.22% 和 18.96%、9.40%，2 组间比较差异均无统计学意义。TLPD 组术后胆汁漏的发生率（6.2%）与 OPD 组（4.1%）比较差异也没有统计学意义。Croome 等[26]比较分析了 108 例 LPD 与 214 例 OPD 患者，结果认为 2 组间的 Clavien-Ⅲb 级以上严重并发症发生率及 B/C 级胰瘘发生率均无显著差异。另外，对于术后出血、胃排空延迟、肺部感染等并发症的发生率，以及围手术期二次手术率，本 meta 分析结果均显示，2 组间均没有显著差异。以上研究结果表明，两种术式在手术安全性方面效果相当。
临床报道的 TLPD 和 OPD 的术后住院时间差异较大，此次纳入的 13 篇文献中有 4 项研究[5, 7, 11, 15]结果为 2 组术后住院时间无显著差异，而有 9 项研究结果为 TLPD 组的术后住院时间短于 OPD 组。Croome 等[26]的研究结果显示，TLPD 术后的中位住院时间（6 d）短于 OPD 组的 9 d。本研究合并分析结果显示，TLPD 组的术后住院时间短于 OPD 组，同时在术后首次进食时间、术后首次排气时间、术后首次下床活动时间等方面 TLPD 具有显著优势。本研究结果表明，TLPD 更加有利于患者的术后恢复。这主要是与腹腔镜途径腹部伤口较小和术中能够更加精细的解剖操作密切相关，同时还有更低的切口感染率和较小的腹壁瘢痕[17]。
LPD 能否达到根治性切除肿瘤的原则，彻底切除肿瘤病灶并清除肿瘤周围区域淋巴结，是影响 LPD 开展的主要因素之一，也是一直以来争议较大的一个问题[27]。本研究纳入分析的 11 项研究均显示，2 组的 R0 切除率无显著差异。合并分析结果显示，TLPD 组和 OPD 组的 R0 切除率分别为 93.87% 和 91.69%，差异没有统计学意义。刘学青等[20]报道，300 例 LPD 的 R0 切除率达到 96%。Boggi 等[23]的文献荟萃分析报道，LPD 的 R0 切除率为 73.3%～100%。这初步表明，LPD 能够达到较为满意的 R0 切除率。但值得注意的是，有部分研究[8]的 TLPD 病例选择倾向于非胰腺癌的壶腹周围肿瘤或病灶较小的胰头癌。此外，本研究的合并分析结果显示，TLPD 组切除的肿瘤直径小于 OPD 组，而这可能引起 TLPD 更高的切缘阴性率。与现有的多数临床研究结果一致，本研究的合并分析结果显示，TLPD 组和 OPD 组的淋巴结清扫数目没有显著差异。因此，本 meta 分析结果提示，TLPD 能够达到与 OPD 相近的肿瘤根治效果。
本 meta 分析纳入的研究均是回顾性病例对照研究，偏倚风险相对较高；各研究间的具体病例病种不完全相同，且不同医生具体手术实施过程、吻合方式等不完全相同，这些研究间的异质性可能导致潜在的偏倚。另一方面，部分纳入研究的部分参数未提供标准差，是通过 Hozo 算法近似估计标准差，这可能会引入测量偏倚。再者，部分参数相关的纳入文献数量及相应病例数均较小，均可能导致合并结果的可靠性降低。因此，该研究结果的解读须慎重，得出的结论还需要多中心大样本的 RCT 研究进一步验证。
总之，LPD 是腹部外科难度最大、风险最高的手术之一，要求开展医生具备扎实的局部解剖学知识、娴熟的腹腔镜技术和丰富的腹腔镜经验、严密的临床手术思维、决策、应变能力以及强大的体力和耐力，方能在临床高质量地开展应用[28-29]。TLPD 具有与 OPD 同等的可行性和安全性，虽然 TLPD 的手术时间相对长于 OPD 术，但在减少术中出血量、缩短住院时间、术后饮食恢复、活动恢复等方面优于传统开放手术，符合微创和精准的医学发展趋势，有利于提高医疗质量，值得专科医生努力学习掌握，值得临床推广应用。
