胃癌是常见的消化道肿瘤之一，其发病率及病死率分别位列我国恶性肿瘤的第 2 位及第 3 位[1]。胃肝样腺癌（gastric hepatoid adenocarcinoma，GHA）是一种组织学上类似于肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的特殊类型胃癌，常伴血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）的升高[2]。Ishikura 等[3]于 1985 年首次报道了 GHA。虽然 GHA 的发病率仅占所有胃癌的 0.3%～1%[4-5]，但其具有较高的淋巴结转移和肝转移率[6-8]，预后较差，病亡率较高，且目前临床医生对其认识不足，往往被误诊及漏诊。笔者现就 GHA 的临床病理学特征、诊断、治疗、预后等方面进行阐述，以期为临床诊治提供参考。
1 GHA 的发病机制
GHA 原发灶中肿瘤细胞同时具有腺样分化和肝细胞分化[9]，易发生淋巴结转移和肝转移，且在转移灶中也存在同样的分化现象[3]，其组织学特征与 HCC 相似。关于 GHA 的发病机制尚不清楚。Ishikura 等[3]认为，GHA 起源于内胚层干细胞，其可以分化成肝细胞系和（或）肠道细胞系；GHA 也可以是细胞由腺样型向肝样型转分化所致。Zhou 等[10]从组织学角度分析后认为，在胚胎发育过程中胃和肝是由前肠发育而来的，胃癌细胞的异常分化可导致其分化成肝细胞而形成 GHA。Kumashiro 等[11]对 GHA 的分型研究后认为，GHA 起源于肠型胃癌。Wang 等[7]从分子基因角度分析得出，在 GHA 中染色体 20q11.21－13.12 区域基因拷贝数增加频繁发生，因此推测位于 20q11.21－13.12 的潜在驱动基因拷贝数增加可能对 GHA 的发生和发展起重要作用。
2 GHA 的流行病学和组织病理学特征以及主要生物标志物
2.1 流行病学特征
虽然胃癌在我国发病率位居恶性肿瘤的第 2 位，但 GHA 的发病率仍较低，在所有胃癌中发病率≤1%[4-5, 12]。Zeng 等[2]研究分析了 328 例 GHA 患者，发现其年龄为 12～100 岁、平均 62.8 岁，男女比例 3.4∶1，好发于胃窦（45.6%），其次为胃体（31.3%）、贲门（20.6%）。GHA 患者在确诊时只有约 13% 为早期 GHA[13]。
2.2 组织病理学特征
GHA 的典型组织学常表现为腺癌区和肝样细胞区共存，二者之间可相互移行。腺癌区常位于胃黏膜层，呈管状乳头状结构，肿瘤细胞核深染，部分病灶肿瘤细胞胞质透明，核偏移，可位于细胞的顶端或基底。肝样细胞区常位于胃壁其他层内，可呈不同程度分化，在高分化肝样区，肿瘤细胞呈髓样、小梁样或腺样排列，以髓样排列最为常见，肿瘤细胞呈多角形，含丰富嗜酸性胞质，细胞核大而深染，位于细胞中央，不易与 HCC 细胞区分；在分化程度较低的肝样区，肿瘤细胞可呈梭形，有时还可出现异型巨核细胞。GHA 肿瘤细胞超微结构呈微绒毛分化，提示其起源于胃肠道上皮细胞[14-15]。
2.3 生物标志物
2.3.1 AFP
AFP 是由胎儿卵黄囊以及胃肠道细胞产生的一种血清蛋白。GHA 患者中通常超过 90% 表达 AFP[16]。在肝样细胞区常表现为弥漫阳性，而在腺癌区 AFP 呈弱阳性或局灶阳性[17]。在普通型胃癌中 AFP 染色几乎均为阴性。GHA 伴血清 AFP 升高机制尚不明确，目前的假说主要有 3 种：① 异位的肝细胞化生形成 GHA 肝样区而产生 AFP[18]；② 由于肝样细胞的全能性，部分肿瘤细胞可分化形成肝细胞或胎儿胃肠细胞而产生 AFP[19]；③ 胃的原发病灶发生肝转移后在肝内肿瘤细胞可产生 AFP。AFP 可作为诊断 GHA 的重要指标[16]。
2.3.2 磷脂酰肌醇蛋白-3（GPC-3）
GPC-3 是一种锚定于细胞膜表面的蛋白聚糖，在 GHA 中阳性率高于普通型胃癌，可用于 GHA 的诊断[16]。
2.3.3 肝细胞石蜡抗原 1（HepPar-1）
HepPar-1 是一种针对正常肝细胞和肿瘤肝细胞的单克隆抗体，被认为是正常肝细胞和肿瘤肝细胞的特异性标志物[20]。大约 90% 的 HCC 中 HepPar-1 呈弥漫阳性[21]，而在 GHA 中 HepPar-1 通常呈阴性[16]，但也有部分 GHA 可表现为 HepPar-1 阳性染色，且 HepPar-1 阳性表达较 HepPar-1 阴性表达的患者更易发生肝转移，生存率显著降低，此结果提示，HepPar-1 表达可能有助于判断肝样细胞分化区和肿瘤的侵袭性[22]。
2.3.4 婆罗双树样基因 4（SALL4）
SALL4 是一种新型的干细胞标志物，在维持胚胎干细胞的自我更新和多能性方面发挥着重要作用[23]。SALL4 在成人正常胃组织及 HCC 中不表达，在普通型胃癌中部分表达，而在 GHA 中呈弥漫性表达[24]。
2.3.5 LIN28
LIN28 是一种 RNA 结合蛋白，与 SALL4 具有许多生物学共性，在胚胎发育过程中对维持干细胞的多能性、促进细胞的恶性转化等方面发挥重要作用[25]。Zhao 等[5]研究发现，LIN28 和 SALL4 在区分 GHA 与 HCC 时的特异性分别为 98% 和 100%，但 LIN28 的敏感性（45%）低于 SALL4（87%），LIN28 和 SALL4 相结合有助于提高 GHA 诊断准确率。
2.3.6 腭、肺、鼻上皮癌相关蛋白（PLUNC）
Sentani 等[26]认为，与其他类型胃癌相比，PLUNC 在 GHA 中阳性率更高。PLUNC 表达与淋巴结转移显著相关，如 Osada 等[22]研究中发现，所有 PLUNC 阳性的 GHA 患者均表现为血管浸润和淋巴结转移，结果提示，PLUNC 表达可能是判断 GHA 恶性潜能的关键指标。
2.3.7 其他
除以上标志物外，GHA 中 AE1/AE3、CK18 和 CK19 的阳性率均较高（分别为 77.4%、100% 和 100%），CK20 和 CK7 阳性率低（均为 35.5%），当肿瘤细胞中 AE1/AE3、CK18 和 CK19 为强阳性时提示为 GHA[16]。癌胚抗原（CEA）阳性在 GHA 中较为常见，主要表现在分化较差的腺癌细胞和大多数肝样细胞中，CEA 阳性与 GHA 患者生存不良密切相关[4]。各种免疫标志物联合应用可作为 GHA 诊断及预后分析的可靠指标。
3 GHA 的临床特征、诊断及鉴别诊断
3.1 临床特征
GHA 的临床症状与普通型胃癌相比无特异性，主要表现为全身乏力、食欲不振、腹胀、上腹痛、贫血、黑便、体质量减轻等。GHA 多无特异影像学征象，CT 平扫示 GHA 与正常胃壁呈等密度，增强后动脉期呈轻中度不均匀强化，延迟期无明显对比剂消退[27]。Lin 等[28]研究分析了 GHA 的动态 CT 表现，认为其原发病灶多表现为胃窦壁增厚，原发病灶和肝转移瘤常有脉管侵犯现象，多数肝转移瘤表现为肿瘤坏死，而肿瘤出血仅发生在大于 5 cm 的肝转移瘤中。GHA 好发于胃窦部，以溃疡型多见，常为 Borrmann Ⅲ型[12, 29]，多数病例在确诊时已处于晚期[13]。GHA 患者血清 AFP 水平常升高（约 80.6%），范围为 25～155 000 ng/mL[2]，AFP 水平一般在肿瘤切除术后 1～2 周开始下降，术后 2 个月恢复正常，当出现远处转移或复发时会再次升高[30]。GHA 除易发生淋巴结和肝转移外，腹膜、肺、脑及脾转移也有过报道[6, 28]。
3.2 诊断
因胃镜活检是一种浅表的、范围有限的检查，而肝细胞分化区往往位于肿瘤组织深处，因此，术前确诊 GHA 尤为困难，多数患者只能依靠术后病理和免疫组织化学检测结果才能确诊，病理组织学特征是诊断 GHA 的金标准，无论 AFP 水平升高与否，只要在胃癌原发灶中出现肝细胞分化区域则可诊断为 GHA[14]。
3.3 鉴别诊断
3.3.1 GHA 与 HCC
由于 GHA 与 HCC 的临床病理特征相似，当 GHA 患者以肝转移瘤为首发表现时，特别是在 HCC 高发地区，易被误诊为 HCC。可从以下几个方面予以鉴别：① HCC 患者往往伴有肝炎和肝硬化的病史，而 GHA 患者多无相关病史；②HCC 多为单发结节，而 GHA 来源的肝转移瘤通常表现为大小不等的多发结节[28]；③ 由 HCC 转移到胃较为罕见[31]，而 GHA 极易发生肝转移；④HCC 动态增强 CT 呈现典型的快进快出表现，而 GHA 来源的肝转移瘤多无此典型表现。
3.3.2 GHA 与产 AFP 胃癌
GHA 与产 AFP 胃癌之间既有联系又有区别，当血清 AFP>20 ng/mL 或者免疫组织化学检测 AFP 呈阳性的胃癌即为产 AFP 胃癌[32]，而 GHA 是指具有肝细胞样分化形态特征的原发性胃癌。
3.3.3 GHA 与伴肠母细胞分化的胃腺癌（GAED）
由于 GHA 和 GAED 组织学上都存在类似胎儿肠上皮的透明细胞，因此二者很难鉴别[33-34]。组织学分析显示，局部坏死、多核巨细胞和由单层立方细胞排列的透明腺体区域提示 GHA，而嗜酸性分泌物和排列在腺体部分的分层柱状透明细胞倾向于 GAED；此外，GHA 中 AFP、GPC-3 和 SALL4 呈弥漫性表达，而在 GAED 呈局灶性表达；GAED 常表达 CD10、CDX-2 和黏蛋白 6（MUC6），GHA 中常为 CDX-2 阳性而 CD10 和 MUC6 为阴性[35]。
4 GHA 的治疗及预后
4.1 治疗
由于 GHA 发病率低，文献中关于 GHA 治疗的相关报道较少，目前仍无标准治疗方案。Liu 等[36]认为 GHA 的治疗方案与普通型胃癌的治疗方法类似，主要是根治性手术和化疗[37]。
4.1.1 手术治疗
早期 GHA 患者应尽早行手术治疗，但对于伴有肝转移的晚期患者，应严格掌握其手术指征。肝转移是 GHA 的主要死亡原因，GHA 伴肝转移患者唯一可能达到临床治愈的方法是施行根治性手术，即手术彻底切除胃癌原发病灶及肝转移灶。然而，与普通型胃癌相比，GHA 的根治性切除更具挑战性，因为其血管浸润、淋巴结转移和术前远处转移的发生率更高[2]。对于满足以下条件患者可考虑行根治性手术：① 胃癌原发病灶可达到 D2 胃癌根治术；② 肝转移灶数量有限、可达到 R0 切除，且残肝功能有保障；③ 无肝外转移和腹腔转移；④ 无严重基础疾病且能耐受手术。如果不能达到 D2 淋巴结清扫，则不推荐切除肝转移灶；若 GHA 患者仅存在肝转移而无其他部位转移时，单纯胃大部切除也能使患者生存获益；反之当存在肺转移、腹膜转移等其他转移时，胃大部切除不能使患者获益[38]，此时可选用化疗、靶向治疗或介入治疗等。
4.1.2 化疗
对于无法切除转移灶的 GHA 患者，建议先行化疗。近期研究显示，在接受相同化疗方案的 GHA 患者中，新辅助化疗组的无病生存率及疾病特异生存率均明显高于术后化疗组。因此，对于初诊时有肝转移和（或）其他部位远处转移的晚期患者，建议先行新辅助化疗，以改善患者预后[2]。但目前尚无标准的化疗方案，且 GHA 对普通型胃癌常规化疗方案的反应通常较差[9, 12, 39-40]。因 GHA 缺乏胸苷磷酸化酶，但富含二氢嘧啶脱氢酶，前者对氟尿嘧啶的活化至关重要，而后者主要负责氟尿嘧啶的降解，可能是 GHA 对常规化疗方案反应差的原因之一[41]。有研究[42]报道了几种不同的化疗方案包括顺铂联合氟尿嘧啶、表柔比星或伊立替康联合丝裂霉素 C 在减缓 GHA 进展方面相对较好。研究[43]显示，以 5-氟尿嘧啶和丝裂霉素 C 为基础的化疗方案是目前最为推荐的治疗方案，但其疗效尚需进一步研究。Simmet 等[40]使用顺铂联合依托泊苷治疗 2 例 GHA 合并肝脏转移患者均获得完全缓解，从而推测以顺铂为基础的化疗方案可能是 GHA 伴肝转移最有效的一线治疗方案，患者的部分或完全缓解率可达 75% 以上。
4.1.3 靶向治疗
近年来，靶向治疗已越来越多地应用于胃癌的治疗中，且常常能获得良好的临床疗效。HER2 基因的扩增及其编码蛋白过表达多发生在肠型胃癌中。近期的研究[8, 44]中显示，在 GHA 中也常检测到 HER2 的表达，其结果不仅表明曲妥珠单抗对 GHA 治疗的有效性，而且还表明 GHA 与染色体不稳定型（CIN）胃癌之间的相关性，因为大多数 HER2 扩增的胃癌属于 CIN 亚组。此外，在一些胃肠道肿瘤中可以检测到表皮生长因子受体、KRAS、BRAF 等分子的基因突变，这表明酪氨酸激酶抑制剂或单克隆抗体的靶向治疗可用于胃癌临床治疗中[45]。阿帕替尼是小分子酪氨酸受体激酶抑制剂，能高度选择性抑制血管内皮细胞生长因子受体，发挥抗肿瘤作用。张丽霞等[46]使用阿帕替尼治疗 1 例 GHA 伴巨大肝转移灶的报道中，在相继给予 FAP（5-氟尿嘧啶+表阿霉素+顺铂）化疗方案 1 周期及 XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）化疗方案 2 周期后，患者病情仍持续进展，且已不能耐受化疗，改用阿帕替尼靶向治疗后病情得到很好地控制，胃癌原发灶及肝转移灶均较前缩小，提示对于临床不能耐受化疗患者，应用靶向治疗仍然可取得显著疗效。但 Tsuruta 等[8]分析了 52 例 GHA 的基因突变，其中 KRAS 突变仅 1 例，无 BRAF 突变，从而推断大多数 GHA 不存在 KRAS 或 BRAF 突变。另外，因 GHA 与 HCC 具有相似的组织学特征及生物学行为，治疗 HCC 的靶向药物索拉非尼及其他抗多靶点药物是否可以应用于 GHA 还需要进一步研究，因为有部分 GHA 患者在接受了索拉非尼治疗后取得了良好的疗效[47]。
4.1.4 其他治疗
对于存在不可切除的肝转移灶，行肝脏射频消融术、肝动脉化疗栓塞术等介入治疗，也可使患者生存期延长[48]。但由于该病少见，具体获益情况仍需做进一步的深入性临床研究。
4.2 预后
相比于普通型胃癌，GHA 易发生早期复发和转移，临床进展相对较快，生存期较短[16]，5 年生存率仅为 9%[49]，与普通型胃癌患者的 5 年生存率 53%[37]相比，预后明显较差。Zeng 等[2]分析了 122 例 GHA 患者，平均生存时间为 20.7 个月，中位生存时间为 13 个月。TNM 分期与 GHA 患者预后密切相关[2]。Baek 等[12]报道了Ⅰ～Ⅲ期和Ⅳ期 GHA 患者的平均生存期分别为 28.0 个月和 8.0 个月。GHA 被认为是高度恶性肿瘤[50]，其肿瘤细胞的 Ki-67 阳性率高[19, 51]，这与肿瘤的高增殖活性、弱凋亡性及丰富新生血管化有关，可以在某种程度上解释 GHA 的不良预后和侵袭性生物学行为。王闫飞等[52]研究发现，肿瘤标志物 CA19-9 升高、淋巴结分期、是否行根治性手术及 AFP 染色强度是预后不良的独立危险因素。Wang 等[7]认为术前血清 AFP 水平≥500 ng/mL 与总生存率差显著相关。淋巴结分期与生存期显著相关，在 R0 切除后，淋巴结 N0 或 N1 期的患者比 N2 及以上患者预后更好[43]。然而在相当比例的 GHA 患者中，尽管施行了根治性切除和预防性淋巴结清扫且达到了切缘阴性，其复发转移的风险仍较高，因此，需要更密切地监测术后患者血清 AFP 水平，定期复查腹部 CT 或超声，及时发现肿瘤复发或转移。
5 小结与展望
GHA 是一种少见的易发生淋巴结和肝转移的特殊胃癌亚型，其病理组织学类似于 HCC。由于 GHA 发病率低，临床上对其认识不足，易误诊及漏诊。根治性手术切除是 GHA 最重要的治疗方法，早期诊断和 R0 切除是改善 GHA 患者预后的最佳方法。既往虽有相关文献对 GHA 进行研究总结，但仍存在许多亟待解决的问题，如 GHA 较普通型胃癌易发生淋巴结和肝转移的原因，GHA 对化疗反应差的原因以及是否存在标准抗肿瘤药物，GHA 的基因分子特征及靶向治疗前景如何。随着病例积累、临床与基础研究的深入，以上这些问题都将陆续取得进展。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：俞程彬主要参与文章的选题与撰写；马贵亮参与文章的选题；毛伟征对文章的知识性内容进行了审阅及修改。