腹腔感染（intra-abdominal infection，IAI）是腹部外科常见疾病，也是重症监护病房（ICU）中第二常见的严重败血症病因。IAI 是指任何腹腔内脏器（包括腹膜）的感染，是病原体侵入宿主腹腔、腹膜后腔或腹腔内脏器后造成明显损害而引起的感染性疾病。可继发于多种外科疾病，如消化道穿孔、胃肠道肿瘤、化脓性阑尾炎、肠梗阻等。IAI 也是腹部外科手术的常见并发症[1-2]。术后腹腔感染（postoperative intra-abdominal infection，PIAI）是 IAI 的一个重要类型，约占总 IAI 的 8.5%，其病死率高达 22%～55%[3]。PIAI 是指在外科手术或者操作后 30 d 内，出现 IAI 的临床表现，且实验室检查和影像学证实存在 IAI 或者引流液证实存在腹腔脓肿[3]。IAI 中 PIAI 是治疗的难点，尽管在过去的几十年里取得了治疗上的进步，但它仍有较高的发病率和死亡率。笔者就 PIAI 的危险因素、免疫病理变化、病原菌分布及诊治作一简要综述，以期为后续的研究提供理论基础。
1 PIAI 的危险因素
手术部位感染，特别是 IAI 仍是术后临床上的重要不良事件。尽管手术部位感染预防在一定程度上降低了术后感染率，但 PIAI 率仍较高[4]。PIAI 是术后严重的并发症，可导致全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和脓毒血症，乃至多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[1]。IAI 引起的假性动脉瘤、脓毒症、感染性休克等不仅增加了患者的痛苦，延长了住院时间，增加了住院费用，而且降低了患者的生活质量，甚至导致死亡[5-6]。
研究[7-13]证实，PIAI 受到多种危险因素的影响。对围手术期可以避免的危险因素的识别可降低 PIAI 的发生率（表 1）。具体来说，手术患者术前合并严重的心肝肾等脏器功能不全、糖尿病或其他基础疾病、低蛋白血症、贫血、肠梗阻等疾病及手术风险评估美国麻醉师协会（ASA）评分>3 与术后 IAI 的发生有关[7-13]，其中术前合并糖尿病是 PIAI 的独立危险因素，这已得到多项研究的证实[7-8, 14]，其易导致 IAI 的机制为：① 糖代谢紊乱会严重影响免疫功能，机体抗感染的能力降低；② 高糖环境有利于细菌繁殖；③ 糖代谢紊乱会使中性粒细胞功能降低，吞噬清除病原体的能力降低，抗感染能力减弱[14]。因此，围手术期良好的血糖管理是预防 IAI 发生的有力措施。另外，高 BMI（≥25 kg/m2）也是影响 IAI 的危险因素之一[10-13]，而术前体质量减轻是 PIAI 的独立危险因素[9]，这说明患者术前营养不良是 PIAI 发生的重要原因。对于肿瘤患者来说，术前肿瘤分期也是 PIAI 发生的相关因素。
表1
围手术期 PIAI 的危险因素
多项研究[7-8, 10-13, 15]发现，手术时间长是 PIAI 发生的独立危险因素，手术时间的延长导致细菌和组织损伤的暴露时间增加，组织中抗生素的浓度降低，从而增加了感染的易感性。因此目前指南[16]都推荐手术时间超过 3 h 追加 1 次抗生素，以达到预防性控制感染的目的，但是目前的研究对于术中手术时间长的定义并不一致，需要进一步的探索来确定。另外，术中对污染腹腔的腹腔灌洗是术后腹腔脓肿形成的危险因素，因此在进行腹腔冲洗时应考虑使用引流和术后抗生素（包括抗厌氧菌抗生素）来防止术后腹腔脓肿的形成[16]。此外，术中腹腔镜或吻合器的使用、联合脏器切除、围手术期输血、术中大量失血等均是术后 IAI 发生的危险因素。术后造口、吻合口漏和术后引流管留置时间长是术后 IAI 的独立危险因素[7-13]。为预防 PIAI，临床应及时识别并严格控制这些危险因素（表 1），以降低 PIAI 的发生率。
2 IAI 的免疫病理变化
IAI 会导致机体发生严重的病理生理改变，在其病程进展过程中，可合并发热、心动过速、呼吸急促等症状，出现脏器功能损害的表现，甚至进展为脓毒症，又被称为腹源性脓毒症（abdominal sepsis）[17]。IAI 发展为脓毒症时的病死率为 4.4%，当进展为脓毒性休克时病死率则高达 67.8%[18]。脓毒症是一种严重的危及生命的器官功能障碍性感染，它引发宿主机体促炎和抗炎反应的相互作用，是病原体和宿主免疫系统之间的竞争结果。
2.1 先天性免疫
腹腔发生感染后，刺激肥大细胞（mast cells，MCs）脱颗粒释放组胺、激肽、白三烯、前列环素和自由基，增加血管和腹膜的通透性，允许补体、中性粒细胞和凝血级联因子的局部流入，这些补体和中性粒细胞负责细菌感染的直接调理和细胞因子的释放，进一步传播炎症反应。脓毒症时，先天性免疫系统被进一步激活，促炎细胞因子如 TNF-α、IL-1β、IL-6 以及血管活性物质被释放[19]，这反过来导致补体系统激活、毛细血管渗漏和血管舒张，并导致以发热、凝血功能障碍、血流动力学不稳定和器官功能衰竭为特征的临床表现[19-20]，被称为 SIRS。
IAI 导致细菌内毒素入血后，中性粒细胞群中炎症和凋亡抑制相关基因上调[21]，当发展为脓毒症时，中性粒细胞中与线粒体功能障碍和氧化还原途径信号传导相关的基因最大程度上调[22]，同时，循环中性粒细胞迁移到炎症部位的能力降低，但是中性粒细胞基础活化是增强的，且中性粒细胞的凋亡延迟[23]。Jia 等[24]发现，脓毒症患者中中性粒细胞可通过上皮细胞中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-8（cysteinyl aspartate specific proteinase-8，caspase-8）的去磷酸化诱导其他细胞凋亡和死亡。感染性中性粒细胞中程序性死亡受体-配体 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达上调，通过与淋巴细胞程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）的相互作用，可诱导 CD4+T 淋巴细胞的凋亡[25]。另外，研究[26]发现，脓毒症患者外周血单个核细胞（包括单核细胞和淋巴细胞）参与炎症反应基因的表达下调，参与凋亡基因的表达上调。单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞（DC）上主要组织相容性抗原人类白细胞 DR 抗原（human leukocyte antigen DR，HLA-DR）的表达下调可能损害微生物抗原向 T 细胞的最佳提呈[27]，其持续性减少与感染并发症和死亡风险的增加相关[28]，并且 HLA-DR 水平已被作为指导脓毒症免疫增强治疗的潜在生物标志物[29]。此外，在脓毒症动物模型中证实，作为 DCs、巨噬细胞和粒细胞前体的髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）具有保护作用，可减少细胞因子的产生，提高微生物清除率，降低死亡率，但是它们的存在与淋巴细胞减少和死亡率增加有关[30-31]。
先天免疫系统的全身激活导致严重且持续的炎症反应，其特征在于炎性细胞因子如 IL-1、TNF 和 IL-17 的过度释放，统称为“细胞因子风暴”[32]。但是炎性细胞因子的过度释放发生在相对短的时间内。此外，强烈的补体激活和先天性免疫刺激增强了对感染的正常生理反应，形成过度的炎症反应，导致组织损伤、细胞受损和分子失调，引发器官功能障碍甚至多器官功能衰竭[32]。
2.2 适应性免疫
脓毒症导致 CD4+T、CD8+T 细胞和 B 细胞大量丢失。许多研究报道，脓毒症对循环和组织 T 细胞有深远的影响，其中最显著的影响发生在 CD4+T 细胞[33]。调节性 T 细胞（regulatory T cells，Treg）是适应性免疫的主要调节剂，能抑制其他效应 T 细胞亚群的反应，有助于维持自身耐受性和抑制自身免疫疾病。Tregs 对脓毒症诱导的凋亡具有更强的抵抗力，因此，与其他淋巴细胞亚群相比，Treg 在循环中的比例增加，这有助于提高免疫抑制表型的表达。存活的 CD4+T 和 CD8+T 细胞一方面从促炎性 Th1 细胞转变为抗炎性 Th2 细胞表型，另一方面发展为以 PD-1 表达上调和细胞因子分泌减少为特征的表型。CD4+T 细胞下调了 CD28 的表达，降低了 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）的多样性，这可能是导致入侵病原体的抗微生物反应受损的原因之一[34]。此外，脓毒症时 Th17 细胞反应降低，可能继发于维甲酸受体相关受体 γt（retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt，ROR-γt）的表达下调。鉴于 Th17 在根除病理性真菌感染中的基本作用，脓毒症患者 Th17 细胞表型的缺陷可能是导致这些患者对继发性真菌感染易感性增加的一个因素[35-36]。
B 细胞是一类非常多样化的免疫细胞群，具有不同的功能和表型特征。在人类脓毒症的小鼠模型中，B 细胞是通过Ⅰ型干扰素信号[37]来提高细胞因子生成、减少细菌负荷和提高存活率的必要条件。在 IAI 发展至脓毒症过程中，B 细胞数量明显减少，并且 CD5+ B1a 型细胞存在明显缺陷[38]。最近发现了一种先天性反应激活剂（IRA）B 细胞群，其产生的 IL-3 可显著增强脓毒症相关炎症[39]。以上这些改变与脓毒症的死亡率增加相关，同时也是脓毒症免疫治疗新的潜在靶点。
IAI 进展为脓毒症的过程中，由于持续的免疫激活伴随着炎症，导致早期的高炎症状态，同时，脓毒症时期的细胞凋亡导致免疫细胞在患者的各个器官中大量耗竭，先天免疫和适应性免疫存在许多缺陷，从而导致免疫抑制[40]。因此，入侵机体的病原体不能及时清除，更容易受到难以治愈的感染或新的继发感染，发展为 MODS（图 1a）。
图1
示 IAI 导致 MODS、亚洲地区 IAI 革兰阴性菌病原菌分布和 PIAI 病原菌的分布情况
a：IAI 导致 MODS；b：根据文献整理的亚洲地区 IAI 革兰阴性菌病原菌分布；c：根据文献整理的 PIAI 病原菌的分布情况
3 PIAI 的病原菌分布
PIAI 往往是多菌感染，目前随着抗生素的应用，抗菌药物耐药性已成为一个越来越大的问题，多重耐药菌与不充分的抗菌治疗相关。因此，需要对 PIAI 的病原菌分布有更深入的认识与了解。
流行病学调查研究[41]显示，IAI 主要是革兰阳性菌与革兰阴性菌的混合感染，部分还合并真菌感染。IAI 患者的病原菌种类繁多，现阶段资料显示以大肠埃希菌和凝固酶阴性葡糖球菌为主，肠球菌属比例上升[42]。Yang 等[43]对 IAI 病原学的研究显示，在 IAI 中大肠杆菌占所有革兰阴性病原菌的 82.9%；在所有感染菌群中，从多到少分别是大肠杆菌（49.2%）、肺炎克雷伯菌（16.9%）和阴沟肠杆菌（5.8%）。非肠杆菌中以铜绿假单胞菌最为常见，其次是鲍曼不动杆菌。其中，超过一半的大肠杆菌和 1/3 的肺炎克雷伯菌为超广谱 β 内酰胺酶（ESBL）阳性，并且 ESBL 阳性菌的感染率在中国呈上升趋势，大多数药物对该类病原体的敏感性降低[43-44]。在革兰阳性致病菌中，以屎肠球菌（8.31%）、粪肠球菌（4.60%）和金黄色葡萄球菌（4.30%）最为多见[45]。
一项对引起 IAI 的革兰阴性需氧菌流行病学的研究[46]显示，在所有的地理区域（非洲、亚洲、欧洲、拉丁美洲、中东、北美和南太平洋），最常见的是大肠杆菌，肺炎克雷伯菌是第二常见的病原菌。两个主要的非发酵革兰阴性菌：铜绿假单胞菌（8%～13%）和鲍曼不动杆菌（2%～5%）在上述所有地区被分离出来[46]。常见的革兰阴性病原菌种类如图 1b 所示。最近，日本对 PIAI 的病原菌的研究[47]显示，在 PIAI 的患者中，大肠杆菌和粪肠球菌是最常见的菌种，其次是金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、脆弱芽孢杆菌群、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌和肺炎克雷伯菌。在脆弱芽孢杆菌类群中，最常见的是脆弱芽孢杆菌（46.4%），多形芽孢杆菌第二常见（23.2%），其次是外阴芽孢杆菌（11.6%）、卵形芽孢杆菌（5.8%）、输卵管芽孢杆菌（4.3%）、仙人掌芽孢杆菌（2.9%）、粪芽孢杆菌（2.9%）、均匀芽孢杆菌（1.4%）和远缘拟芽孢杆菌（1.4%）。以上的数据说明，PIAI 的病原学种类与其他类型的 IAI 存在着区别，见图 1c。
各种抗菌药物被推荐用于治疗 IAI，但随着时间的推移，由于耐药率的增加，其中许多药物的应用受到限制。通过对 IAI 病原菌的药敏分析发现，既往许多敏感的抗生素目前都不能获得满意的敏感性，甚至一些病原菌对多种抗生素都耐药，形成耐多药病原菌。因此，在抗菌治疗过程中，微生物检查和合理的抗生素应用就显得尤为重要。
4 PIAI 的诊治
对于 PIAI 的诊断，主要包括病史、体格检查、实验室检查、影像学检查及腹腔穿刺[1]。最新 IAI诊治指南[1]强烈推荐将实验室检查、血清降钙素原（procalcitonin，PCT）及 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）用于怀疑 IAI 时的辅助检查，可早期协助诊断 IAI。影像学检查中，推荐行 CT 和超声检查来明确诊断。此外，术后留置引流管的患者在引流管中观察到有脓性分泌物出现，对 IAI 的诊断也有帮助。而对于以上措施无法明确诊断者，可行腹腔镜探查，作为判断 IAI 的可靠补充措施[1]。
PIAI 可引起肠源性内毒素血症，进一步进展为 MODS，因此，在早期诊断的基础上，要强调对 IAI 的综合治疗措施。目前国内外针对 IAI 的治疗措施主要包括以下几方面：① 感染源控制；② 微生物检查；③ 抗感染治疗；④ 营养治疗；⑤ 脏器功能支持，具体措施如表 2[1, 48-51]所示。
表2
PIAI 的治疗
感染源的控制是治疗 IAI 的基础，是治疗成败的关键。通过控制感染源可以清除感染灶和控制污染。其主要措施包括脓肿穿刺引流、开腹引流、腹腔开放（open abdomen，OA）以及抗生素的使用[52-53]。其中外科性控制感染源应遵循“首次干预-效果评估-感染源控制失败-再次（序贯）干预”的思路[3]。另外，有学者[3]提出了一种 IAI 诊疗新模式，即外科主导下 IAI 的 MDT 治疗，这有助于提高 IAI 的诊治水平。同时，在进行感染控制的过程中需要贯彻损伤控制理念，以减小干预措施本身带来的打击。
对于感染源控制的时机，各指南和专家共识都强调早期控制感染源。2013 年世界急诊外科学会（World Society of Emergency Surgery，WSES）推出的指南推荐，对于 PIAI，应尽快启动感染源控制[51]。2017 年外科感染学会（Surgical Infection Society，SIS）发布的指南推荐，在 IAI 诊断后 24 h 内进行感染源控制，对脓毒症或感染性休克患者应该进行更紧急的感染源控制[48]。对受感染的液体和组织应予以清除，并防止 IAI 患者持续受到污染。推荐在暂时控制感染的基础上，使用能够实现充分源头控制的微创方法。而对于有较高的初始源头控制失败风险的生理状态不稳定、弥漫性感染和持续性肠缺血患者，可使用替代性或暂时性的源头控制方法。计划性手术控制感染源不是必须的[1, 48]。
抗感染治疗作为感染源控制的补充，在 IAI 的治疗中发挥着重要作用，但是在临床实践上，抗生素的使用往往先于感染灶的清除。在微生物检测结果出来之前，可经验性使用对典型的革兰阴性肠杆菌科、革兰阳性球菌和与这些感染有关的专性厌氧菌有活性的抗菌方案[48-51]。但有时候经验性抗生素的使用往往疗效较差，这就要求临床医生需要了解当地病原学的流行趋势，有针对性地使用抗生素。此外，对于 PIAI 患者，应评估患者感染肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐药革兰阴性杆菌和念珠菌的风险。使用广谱抗生素对患者进行初步的经验性治疗。根据患者感染肠球菌属、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐药革兰阴性杆菌和念珠菌属的风险，考虑添加其他经验性药物[48]。另外，耐药性也是抗生素使用中的一大难题。最近的一项多国、异质性的腹部感染患者队列研究[54]显示，总体耐药率为 26.3%，难治性耐药革兰阴性菌为 4.3%，加之我国耐药情况较严重，因此应根据微生物检测和药敏试验结果选择敏感抗生素行降阶梯治疗[1, 54-55]。
针对 IAI 患者的抗菌治疗需要把控好时机，以优化感染管理，预防继发感染。对于已发展为脓毒症的患者，应在诊断后 1 h 内开始抗感染治疗，其余的患者也应尽快进行抗菌治疗[1, 49, 55]。在抗菌药物的管理中，缩短抗生素疗法（antibiotic therapy，ABT）是一项基本的措施[56]，对于轻中度的 IAI，4～5 d 的短期疗程足以治愈[57]。但是没有足够的证据表明严重 PIAI 的 ABT 时间需要多久。DURAPOP 随机临床试验[58]评估了用于治疗 PIAI 的重症患者的短程 ABT 的疗效，结果显示，重症 PIAI 患者接受 8 d 的短程 ABT 后可减少抗生素暴露，而 ABT 从 8 d 持续到 15 d 没有提供任何临床益处。鉴于此，最新指南提出，PIAI 的治疗疗程推荐进行抗感染治疗 7～10 d，PCT 可用于指导抗感染疗程[1]。
此外，PIAI 导致的病理生理改变中主要涉及到免疫系统的改变，导致患者早期就开始出现促炎和抗炎反应方面复杂的变化。鉴于此，增强患者免疫力可能是 PIAI 潜在有效的措施。由于 PIAI，尤其是发展至脓毒症后，往往会造成营养不良，而患者营养状况对免疫功能的影响较大，因此，在进行治疗过程中，充分的营养补充是一种很好增强患者免疫力的方式。目前许多研究都开始探索用于脓毒症的免疫治疗方式，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和（或）粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）与其他免疫调节剂组合对于败血症期间和之后的感染根除以及改善败血症后的长期存活是非常有益的[59]。重组 IFN-γ 治疗能够部分恢复脓毒症后人类免疫麻痹相关的免疫代谢缺陷[60]。重组人 IL-3、IL-7 和 IL-15 作为潜在的脓毒症免疫疗法，也引起了广泛的关注[61]。但是这些免疫疗法目前都处于临床前试验阶段，要真正应用于临床尚需大量的试验来证明其有效性和安全性。此外，这些免疫疗法都主要是针对脓毒症，而 PIAI 早期阶段的免疫失调所致的高炎症状态是否能利用免疫疗法改善目前仍处于探索中。
5 小结
PIAI 是外科手术后常见的严重并发症之一，可导致脓毒血症甚至脓毒性休克和 MODS，尽管目前在治疗上取得了进步，但仍有较高的发病率和病死率。PIAI 受到多种因素的影响，及时识别并进行干预有利于 PIAI 的预防。PIAI 的病理生理机制复杂，主要涉及到免疫系统的改变，积极探索改善免疫状况的免疫疗法将是潜在的新的措施。另外，其病原菌分布广泛，而我国病原菌的耐药性较严重，因此治疗上需要更加个体化和精细化，采取控制感染源、营养治疗、脏器功能支持等综合治疗措施。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：卢昆和耿仕涛完成文献检索、信息收集和论文撰写；唐士凯和吴琦负责论文的修改；吴海鹰，张玮和王云徽在论文完成过程中提供指导与帮助；钱传云审校论文。
腹腔感染（intra-abdominal infection，IAI）是腹部外科常见疾病，也是重症监护病房（ICU）中第二常见的严重败血症病因。IAI 是指任何腹腔内脏器（包括腹膜）的感染，是病原体侵入宿主腹腔、腹膜后腔或腹腔内脏器后造成明显损害而引起的感染性疾病。可继发于多种外科疾病，如消化道穿孔、胃肠道肿瘤、化脓性阑尾炎、肠梗阻等。IAI 也是腹部外科手术的常见并发症[1-2]。术后腹腔感染（postoperative intra-abdominal infection，PIAI）是 IAI 的一个重要类型，约占总 IAI 的 8.5%，其病死率高达 22%～55%[3]。PIAI 是指在外科手术或者操作后 30 d 内，出现 IAI 的临床表现，且实验室检查和影像学证实存在 IAI 或者引流液证实存在腹腔脓肿[3]。IAI 中 PIAI 是治疗的难点，尽管在过去的几十年里取得了治疗上的进步，但它仍有较高的发病率和死亡率。笔者就 PIAI 的危险因素、免疫病理变化、病原菌分布及诊治作一简要综述，以期为后续的研究提供理论基础。
1 PIAI 的危险因素
手术部位感染，特别是 IAI 仍是术后临床上的重要不良事件。尽管手术部位感染预防在一定程度上降低了术后感染率，但 PIAI 率仍较高[4]。PIAI 是术后严重的并发症，可导致全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和脓毒血症，乃至多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[1]。IAI 引起的假性动脉瘤、脓毒症、感染性休克等不仅增加了患者的痛苦，延长了住院时间，增加了住院费用，而且降低了患者的生活质量，甚至导致死亡[5-6]。
研究[7-13]证实，PIAI 受到多种危险因素的影响。对围手术期可以避免的危险因素的识别可降低 PIAI 的发生率（表 1）。具体来说，手术患者术前合并严重的心肝肾等脏器功能不全、糖尿病或其他基础疾病、低蛋白血症、贫血、肠梗阻等疾病及手术风险评估美国麻醉师协会（ASA）评分>3 与术后 IAI 的发生有关[7-13]，其中术前合并糖尿病是 PIAI 的独立危险因素，这已得到多项研究的证实[7-8, 14]，其易导致 IAI 的机制为：① 糖代谢紊乱会严重影响免疫功能，机体抗感染的能力降低；② 高糖环境有利于细菌繁殖；③ 糖代谢紊乱会使中性粒细胞功能降低，吞噬清除病原体的能力降低，抗感染能力减弱[14]。因此，围手术期良好的血糖管理是预防 IAI 发生的有力措施。另外，高 BMI（≥25 kg/m2）也是影响 IAI 的危险因素之一[10-13]，而术前体质量减轻是 PIAI 的独立危险因素[9]，这说明患者术前营养不良是 PIAI 发生的重要原因。对于肿瘤患者来说，术前肿瘤分期也是 PIAI 发生的相关因素。
表1
围手术期 PIAI 的危险因素
多项研究[7-8, 10-13, 15]发现，手术时间长是 PIAI 发生的独立危险因素，手术时间的延长导致细菌和组织损伤的暴露时间增加，组织中抗生素的浓度降低，从而增加了感染的易感性。因此目前指南[16]都推荐手术时间超过 3 h 追加 1 次抗生素，以达到预防性控制感染的目的，但是目前的研究对于术中手术时间长的定义并不一致，需要进一步的探索来确定。另外，术中对污染腹腔的腹腔灌洗是术后腹腔脓肿形成的危险因素，因此在进行腹腔冲洗时应考虑使用引流和术后抗生素（包括抗厌氧菌抗生素）来防止术后腹腔脓肿的形成[16]。此外，术中腹腔镜或吻合器的使用、联合脏器切除、围手术期输血、术中大量失血等均是术后 IAI 发生的危险因素。术后造口、吻合口漏和术后引流管留置时间长是术后 IAI 的独立危险因素[7-13]。为预防 PIAI，临床应及时识别并严格控制这些危险因素（表 1），以降低 PIAI 的发生率。
2 IAI 的免疫病理变化
IAI 会导致机体发生严重的病理生理改变，在其病程进展过程中，可合并发热、心动过速、呼吸急促等症状，出现脏器功能损害的表现，甚至进展为脓毒症，又被称为腹源性脓毒症（abdominal sepsis）[17]。IAI 发展为脓毒症时的病死率为 4.4%，当进展为脓毒性休克时病死率则高达 67.8%[18]。脓毒症是一种严重的危及生命的器官功能障碍性感染，它引发宿主机体促炎和抗炎反应的相互作用，是病原体和宿主免疫系统之间的竞争结果。
2.1 先天性免疫
腹腔发生感染后，刺激肥大细胞（mast cells，MCs）脱颗粒释放组胺、激肽、白三烯、前列环素和自由基，增加血管和腹膜的通透性，允许补体、中性粒细胞和凝血级联因子的局部流入，这些补体和中性粒细胞负责细菌感染的直接调理和细胞因子的释放，进一步传播炎症反应。脓毒症时，先天性免疫系统被进一步激活，促炎细胞因子如 TNF-α、IL-1β、IL-6 以及血管活性物质被释放[19]，这反过来导致补体系统激活、毛细血管渗漏和血管舒张，并导致以发热、凝血功能障碍、血流动力学不稳定和器官功能衰竭为特征的临床表现[19-20]，被称为 SIRS。
IAI 导致细菌内毒素入血后，中性粒细胞群中炎症和凋亡抑制相关基因上调[21]，当发展为脓毒症时，中性粒细胞中与线粒体功能障碍和氧化还原途径信号传导相关的基因最大程度上调[22]，同时，循环中性粒细胞迁移到炎症部位的能力降低，但是中性粒细胞基础活化是增强的，且中性粒细胞的凋亡延迟[23]。Jia 等[24]发现，脓毒症患者中中性粒细胞可通过上皮细胞中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-8（cysteinyl aspartate specific proteinase-8，caspase-8）的去磷酸化诱导其他细胞凋亡和死亡。感染性中性粒细胞中程序性死亡受体-配体 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达上调，通过与淋巴细胞程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）的相互作用，可诱导 CD4+T 淋巴细胞的凋亡[25]。另外，研究[26]发现，脓毒症患者外周血单个核细胞（包括单核细胞和淋巴细胞）参与炎症反应基因的表达下调，参与凋亡基因的表达上调。单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞（DC）上主要组织相容性抗原人类白细胞 DR 抗原（human leukocyte antigen DR，HLA-DR）的表达下调可能损害微生物抗原向 T 细胞的最佳提呈[27]，其持续性减少与感染并发症和死亡风险的增加相关[28]，并且 HLA-DR 水平已被作为指导脓毒症免疫增强治疗的潜在生物标志物[29]。此外，在脓毒症动物模型中证实，作为 DCs、巨噬细胞和粒细胞前体的髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）具有保护作用，可减少细胞因子的产生，提高微生物清除率，降低死亡率，但是它们的存在与淋巴细胞减少和死亡率增加有关[30-31]。
先天免疫系统的全身激活导致严重且持续的炎症反应，其特征在于炎性细胞因子如 IL-1、TNF 和 IL-17 的过度释放，统称为“细胞因子风暴”[32]。但是炎性细胞因子的过度释放发生在相对短的时间内。此外，强烈的补体激活和先天性免疫刺激增强了对感染的正常生理反应，形成过度的炎症反应，导致组织损伤、细胞受损和分子失调，引发器官功能障碍甚至多器官功能衰竭[32]。
2.2 适应性免疫
脓毒症导致 CD4+T、CD8+T 细胞和 B 细胞大量丢失。许多研究报道，脓毒症对循环和组织 T 细胞有深远的影响，其中最显著的影响发生在 CD4+T 细胞[33]。调节性 T 细胞（regulatory T cells，Treg）是适应性免疫的主要调节剂，能抑制其他效应 T 细胞亚群的反应，有助于维持自身耐受性和抑制自身免疫疾病。Tregs 对脓毒症诱导的凋亡具有更强的抵抗力，因此，与其他淋巴细胞亚群相比，Treg 在循环中的比例增加，这有助于提高免疫抑制表型的表达。存活的 CD4+T 和 CD8+T 细胞一方面从促炎性 Th1 细胞转变为抗炎性 Th2 细胞表型，另一方面发展为以 PD-1 表达上调和细胞因子分泌减少为特征的表型。CD4+T 细胞下调了 CD28 的表达，降低了 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）的多样性，这可能是导致入侵病原体的抗微生物反应受损的原因之一[34]。此外，脓毒症时 Th17 细胞反应降低，可能继发于维甲酸受体相关受体 γt（retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt，ROR-γt）的表达下调。鉴于 Th17 在根除病理性真菌感染中的基本作用，脓毒症患者 Th17 细胞表型的缺陷可能是导致这些患者对继发性真菌感染易感性增加的一个因素[35-36]。
B 细胞是一类非常多样化的免疫细胞群，具有不同的功能和表型特征。在人类脓毒症的小鼠模型中，B 细胞是通过Ⅰ型干扰素信号[37]来提高细胞因子生成、减少细菌负荷和提高存活率的必要条件。在 IAI 发展至脓毒症过程中，B 细胞数量明显减少，并且 CD5+ B1a 型细胞存在明显缺陷[38]。最近发现了一种先天性反应激活剂（IRA）B 细胞群，其产生的 IL-3 可显著增强脓毒症相关炎症[39]。以上这些改变与脓毒症的死亡率增加相关，同时也是脓毒症免疫治疗新的潜在靶点。
IAI 进展为脓毒症的过程中，由于持续的免疫激活伴随着炎症，导致早期的高炎症状态，同时，脓毒症时期的细胞凋亡导致免疫细胞在患者的各个器官中大量耗竭，先天免疫和适应性免疫存在许多缺陷，从而导致免疫抑制[40]。因此，入侵机体的病原体不能及时清除，更容易受到难以治愈的感染或新的继发感染，发展为 MODS（图 1a）。
图1
示 IAI 导致 MODS、亚洲地区 IAI 革兰阴性菌病原菌分布和 PIAI 病原菌的分布情况
a：IAI 导致 MODS；b：根据文献整理的亚洲地区 IAI 革兰阴性菌病原菌分布；c：根据文献整理的 PIAI 病原菌的分布情况
3 PIAI 的病原菌分布
PIAI 往往是多菌感染，目前随着抗生素的应用，抗菌药物耐药性已成为一个越来越大的问题，多重耐药菌与不充分的抗菌治疗相关。因此，需要对 PIAI 的病原菌分布有更深入的认识与了解。
流行病学调查研究[41]显示，IAI 主要是革兰阳性菌与革兰阴性菌的混合感染，部分还合并真菌感染。IAI 患者的病原菌种类繁多，现阶段资料显示以大肠埃希菌和凝固酶阴性葡糖球菌为主，肠球菌属比例上升[42]。Yang 等[43]对 IAI 病原学的研究显示，在 IAI 中大肠杆菌占所有革兰阴性病原菌的 82.9%；在所有感染菌群中，从多到少分别是大肠杆菌（49.2%）、肺炎克雷伯菌（16.9%）和阴沟肠杆菌（5.8%）。非肠杆菌中以铜绿假单胞菌最为常见，其次是鲍曼不动杆菌。其中，超过一半的大肠杆菌和 1/3 的肺炎克雷伯菌为超广谱 β 内酰胺酶（ESBL）阳性，并且 ESBL 阳性菌的感染率在中国呈上升趋势，大多数药物对该类病原体的敏感性降低[43-44]。在革兰阳性致病菌中，以屎肠球菌（8.31%）、粪肠球菌（4.60%）和金黄色葡萄球菌（4.30%）最为多见[45]。
一项对引起 IAI 的革兰阴性需氧菌流行病学的研究[46]显示，在所有的地理区域（非洲、亚洲、欧洲、拉丁美洲、中东、北美和南太平洋），最常见的是大肠杆菌，肺炎克雷伯菌是第二常见的病原菌。两个主要的非发酵革兰阴性菌：铜绿假单胞菌（8%～13%）和鲍曼不动杆菌（2%～5%）在上述所有地区被分离出来[46]。常见的革兰阴性病原菌种类如图 1b 所示。最近，日本对 PIAI 的病原菌的研究[47]显示，在 PIAI 的患者中，大肠杆菌和粪肠球菌是最常见的菌种，其次是金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、脆弱芽孢杆菌群、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌和肺炎克雷伯菌。在脆弱芽孢杆菌类群中，最常见的是脆弱芽孢杆菌（46.4%），多形芽孢杆菌第二常见（23.2%），其次是外阴芽孢杆菌（11.6%）、卵形芽孢杆菌（5.8%）、输卵管芽孢杆菌（4.3%）、仙人掌芽孢杆菌（2.9%）、粪芽孢杆菌（2.9%）、均匀芽孢杆菌（1.4%）和远缘拟芽孢杆菌（1.4%）。以上的数据说明，PIAI 的病原学种类与其他类型的 IAI 存在着区别，见图 1c。
各种抗菌药物被推荐用于治疗 IAI，但随着时间的推移，由于耐药率的增加，其中许多药物的应用受到限制。通过对 IAI 病原菌的药敏分析发现，既往许多敏感的抗生素目前都不能获得满意的敏感性，甚至一些病原菌对多种抗生素都耐药，形成耐多药病原菌。因此，在抗菌治疗过程中，微生物检查和合理的抗生素应用就显得尤为重要。
4 PIAI 的诊治
对于 PIAI 的诊断，主要包括病史、体格检查、实验室检查、影像学检查及腹腔穿刺[1]。最新 IAI诊治指南[1]强烈推荐将实验室检查、血清降钙素原（procalcitonin，PCT）及 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）用于怀疑 IAI 时的辅助检查，可早期协助诊断 IAI。影像学检查中，推荐行 CT 和超声检查来明确诊断。此外，术后留置引流管的患者在引流管中观察到有脓性分泌物出现，对 IAI 的诊断也有帮助。而对于以上措施无法明确诊断者，可行腹腔镜探查，作为判断 IAI 的可靠补充措施[1]。
PIAI 可引起肠源性内毒素血症，进一步进展为 MODS，因此，在早期诊断的基础上，要强调对 IAI 的综合治疗措施。目前国内外针对 IAI 的治疗措施主要包括以下几方面：① 感染源控制；② 微生物检查；③ 抗感染治疗；④ 营养治疗；⑤ 脏器功能支持，具体措施如表 2[1, 48-51]所示。
表2
PIAI 的治疗
感染源的控制是治疗 IAI 的基础，是治疗成败的关键。通过控制感染源可以清除感染灶和控制污染。其主要措施包括脓肿穿刺引流、开腹引流、腹腔开放（open abdomen，OA）以及抗生素的使用[52-53]。其中外科性控制感染源应遵循“首次干预-效果评估-感染源控制失败-再次（序贯）干预”的思路[3]。另外，有学者[3]提出了一种 IAI 诊疗新模式，即外科主导下 IAI 的 MDT 治疗，这有助于提高 IAI 的诊治水平。同时，在进行感染控制的过程中需要贯彻损伤控制理念，以减小干预措施本身带来的打击。
对于感染源控制的时机，各指南和专家共识都强调早期控制感染源。2013 年世界急诊外科学会（World Society of Emergency Surgery，WSES）推出的指南推荐，对于 PIAI，应尽快启动感染源控制[51]。2017 年外科感染学会（Surgical Infection Society，SIS）发布的指南推荐，在 IAI 诊断后 24 h 内进行感染源控制，对脓毒症或感染性休克患者应该进行更紧急的感染源控制[48]。对受感染的液体和组织应予以清除，并防止 IAI 患者持续受到污染。推荐在暂时控制感染的基础上，使用能够实现充分源头控制的微创方法。而对于有较高的初始源头控制失败风险的生理状态不稳定、弥漫性感染和持续性肠缺血患者，可使用替代性或暂时性的源头控制方法。计划性手术控制感染源不是必须的[1, 48]。
抗感染治疗作为感染源控制的补充，在 IAI 的治疗中发挥着重要作用，但是在临床实践上，抗生素的使用往往先于感染灶的清除。在微生物检测结果出来之前，可经验性使用对典型的革兰阴性肠杆菌科、革兰阳性球菌和与这些感染有关的专性厌氧菌有活性的抗菌方案[48-51]。但有时候经验性抗生素的使用往往疗效较差，这就要求临床医生需要了解当地病原学的流行趋势，有针对性地使用抗生素。此外，对于 PIAI 患者，应评估患者感染肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐药革兰阴性杆菌和念珠菌的风险。使用广谱抗生素对患者进行初步的经验性治疗。根据患者感染肠球菌属、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐药革兰阴性杆菌和念珠菌属的风险，考虑添加其他经验性药物[48]。另外，耐药性也是抗生素使用中的一大难题。最近的一项多国、异质性的腹部感染患者队列研究[54]显示，总体耐药率为 26.3%，难治性耐药革兰阴性菌为 4.3%，加之我国耐药情况较严重，因此应根据微生物检测和药敏试验结果选择敏感抗生素行降阶梯治疗[1, 54-55]。
针对 IAI 患者的抗菌治疗需要把控好时机，以优化感染管理，预防继发感染。对于已发展为脓毒症的患者，应在诊断后 1 h 内开始抗感染治疗，其余的患者也应尽快进行抗菌治疗[1, 49, 55]。在抗菌药物的管理中，缩短抗生素疗法（antibiotic therapy，ABT）是一项基本的措施[56]，对于轻中度的 IAI，4～5 d 的短期疗程足以治愈[57]。但是没有足够的证据表明严重 PIAI 的 ABT 时间需要多久。DURAPOP 随机临床试验[58]评估了用于治疗 PIAI 的重症患者的短程 ABT 的疗效，结果显示，重症 PIAI 患者接受 8 d 的短程 ABT 后可减少抗生素暴露，而 ABT 从 8 d 持续到 15 d 没有提供任何临床益处。鉴于此，最新指南提出，PIAI 的治疗疗程推荐进行抗感染治疗 7～10 d，PCT 可用于指导抗感染疗程[1]。
此外，PIAI 导致的病理生理改变中主要涉及到免疫系统的改变，导致患者早期就开始出现促炎和抗炎反应方面复杂的变化。鉴于此，增强患者免疫力可能是 PIAI 潜在有效的措施。由于 PIAI，尤其是发展至脓毒症后，往往会造成营养不良，而患者营养状况对免疫功能的影响较大，因此，在进行治疗过程中，充分的营养补充是一种很好增强患者免疫力的方式。目前许多研究都开始探索用于脓毒症的免疫治疗方式，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和（或）粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）与其他免疫调节剂组合对于败血症期间和之后的感染根除以及改善败血症后的长期存活是非常有益的[59]。重组 IFN-γ 治疗能够部分恢复脓毒症后人类免疫麻痹相关的免疫代谢缺陷[60]。重组人 IL-3、IL-7 和 IL-15 作为潜在的脓毒症免疫疗法，也引起了广泛的关注[61]。但是这些免疫疗法目前都处于临床前试验阶段，要真正应用于临床尚需大量的试验来证明其有效性和安全性。此外，这些免疫疗法都主要是针对脓毒症，而 PIAI 早期阶段的免疫失调所致的高炎症状态是否能利用免疫疗法改善目前仍处于探索中。
5 小结
PIAI 是外科手术后常见的严重并发症之一，可导致脓毒血症甚至脓毒性休克和 MODS，尽管目前在治疗上取得了进步，但仍有较高的发病率和病死率。PIAI 受到多种因素的影响，及时识别并进行干预有利于 PIAI 的预防。PIAI 的病理生理机制复杂，主要涉及到免疫系统的改变，积极探索改善免疫状况的免疫疗法将是潜在的新的措施。另外，其病原菌分布广泛，而我国病原菌的耐药性较严重，因此治疗上需要更加个体化和精细化，采取控制感染源、营养治疗、脏器功能支持等综合治疗措施。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：卢昆和耿仕涛完成文献检索、信息收集和论文撰写；唐士凯和吴琦负责论文的修改；吴海鹰，张玮和王云徽在论文完成过程中提供指导与帮助；钱传云审校论文。
