引用本文： 王立英, 雷建勇, 王艺超, 李志辉. 甲状腺内胸腺癌伴颈侧区淋巴结转移2 例 MDT 讨论. 中国普外基础与临床杂志, 2021, 28(3): 364-368. doi: 10.7507/1007-9424.202007029 复制
甲状腺内胸腺癌（intrathyroid thymic carcinoma，ITTC）是一种及其罕见的甲状腺肿瘤[1]，也称为甲状腺显示胸腺样分化癌（carcinoma showing thymus like differentiation，CASTLE），因其组织学特点与未分化癌和鳞状细胞癌非常相似，所以术前极易误诊；并且因其发病率低，目前尚无统一的治疗方案。笔者所在医院（以下简称我院）自 2019 年 7 月收治 2 例 ITTC 患者，通过多学科团队（MDT）讨论，采用多种诊治方式，现将诊治经过介绍如下。
1 病例 1
1.1 临床资料
1.1.1 病史简介
患者，男，38 岁，因“声音嘶哑 1+个月”入院。入院前 1+个月患者饮酒后出现声音嘶哑，无多食易激、多汗怕热、吞咽、呼吸困难等症状。
1.1.2 查体
颈部皮肤无红肿、破溃，局部无血管曲张，甲状腺未扪及包块，颈部未扪及肿大淋巴结，气管居中，声音嘶哑。
1.1.3 实验室检查
甲状腺球蛋白 0.12 μg/L，抗甲状腺球蛋白抗体 344.9 U/mL，抗甲状腺过氧化物酶抗体 177.3 U/mL。甲状腺及甲状旁腺功能、血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、输血前检查、癌胚抗原等均无异常。
1.1.4 影像学检查
① 甲状腺超声造影检查显示：甲状腺右叶中下份可见一 2.6 cm×1.5 cm×2.4 cm 大低回声实性结节，侵及后被膜，右颈Ⅱ～Ⅴ区淋巴结肿大，左颈Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ区淋巴结肿大（图 1a）。② 颈胸部增强 CT 检查显示：甲状腺右叶占位性病变，与气管、食管右后壁分界不清，双侧颈部血管间隙多发小淋巴结。双肺未见明显异常（图 1b）。③ 纤维喉镜检查见右侧声带固定不动，左侧声带运动正常。④ SPECT 全身骨显像扫描未见骨转移征象（图 1c）；全身 PET-CT 未见其他肿瘤病灶，考虑为甲状腺原发肿瘤。
图1
示 病例 1 治疗前影像学检查结果
a：术前甲状腺超声示右叶中下份可见一低回声实性结节，侵及后被膜（黑箭）；b：术前颈部 CT 示甲状腺右叶占位性病变，与气管及食管右后壁分界不清（黑箭）；c：术前 SPECT 全身骨显像扫描未见骨转移征象
1.1.5 病理学检查
外院穿刺病理学检查结果提示：甲状腺组织内癌浸润；免疫组化结果示：CK5/6（+）、CK7（–）、P63（+）、Ki67（20%）、TG（–）、CgA（–）、Syn（–）、甲状腺转录因子-1 ［TTF-1，（–）］、盒配对基因 8 ［PAX-8，（–）］、CD44V6（+），查见鳞状细胞癌。我院会诊穿刺病理学检查示：查见肿瘤浸润，结合外院免疫组化结果（P63+，CK5/6+），提示需要首先考虑鳞状细胞癌，鉴别诊断包括胸腺肿瘤，若有条件可行 CD5、CD117、CD20、CD3 和 TdT 免疫组化检测。
1.2 MDT 讨论
1.2.1 生物治疗医学科医生
我院生物治疗医学科马学磊副教授：根据患者病理结果，目前首先考虑甲状腺鳞癌，但不能排除胸腺来源肿瘤，甲状腺鳞癌发病罕见，恶性程度高，中位生存期短，目前尚无 PD-1 使用证据，治疗上主要以手术为主，术后可加用化疗（紫衫+卡铂）、放疗，尝试改善患者预后。
1.2.2 头颈部肿瘤科医生
我院头颈部肿瘤科罗勇副教授：根据患者症状、体征及病理结果，目前考虑鳞状细胞癌，由于甲状腺组织中无鳞状细胞，所以甲状腺组织中鳞状细胞的来源尚不确定，有学者认为其可能来源于胚胎残留（甲状舌管、胸腺上皮和支气管体），或者源于甲状腺细胞受外界因素（甲状腺炎症、腺瘤、甲状腺癌）的刺激。鳞状细胞癌对放疗、化疗均不敏感，目前有报道称广泛切除+后续的局部放疗可有效地延长生存时间。术后可行基因检测，根据检测结果指导下一步可否行靶向治疗。
1.2.3 放射科医生
我院放射科刘曦娇教授：患者颈部增强 CT 见甲状腺右侧叶结节，伸入同侧气管食管沟，与椎前肌分界不清，伴右侧喉返神经麻痹征象。气管旁可见肿大淋巴结。肿瘤与周围气管、食管及血管分界不清。手术将肿瘤与周围组织分离难度大，可能损伤周围气管、食管和血管，建议外科医生做好重建准备。
1.2.4 甲状腺外科医生
我院甲状腺外科李志辉教授：患者目前初步诊断为甲状腺鳞状细胞癌，具体病理类型需待术后病理结果。根据影像学检查显示，肿瘤与周围气管、食管、血管及肌肉分界不清，并且患者出现右侧喉返神经麻痹现象。胸部 CT 及全身骨显像未见远处转移及其他肿瘤病灶。目前手术是最佳治疗方式，拟行“甲状腺全切+双侧中央区淋巴结清扫+双颈侧区功能性淋巴结清扫+术中喉返神经探查监测术+必要时行气管、食管或血管重建修补术”，术中准备切缘冰冻活检，以保证肿瘤全部切除。根据术后详细病理结果制定下一步治疗方案。
1.3 围手术期处理
术前评估：胸部 CT、心电图、甲状腺功能、甲状旁腺功能、肝肾功能、电解质、凝血功能、肿瘤标志物等均未见异常，无手术禁忌，可行手术治疗。术前合血，备悬浮红细胞 4 U 待用；术晨禁食、水，术前 0.5 h 及术中 3 h 予以抗生素预防感染；麻醉后置尿管。术后予持续心电监护、吸氧、补液、预防感染等治疗；密切观察患者生命体征、引流液颜色和引流量，及时复查血常规、肝功能、电解质、甲状旁腺功能等实验室指标。
1.4 治疗情况及结果
入院后第 11 天患者在全麻下行手术治疗。患者取平卧位，全麻成功后消毒铺巾，取胸骨切迹上方颈前弧形切口，行 “甲状腺全切+双侧中央区淋巴结清扫+双颈侧区功能性淋巴结清扫+食管壁修补术+术中喉返神经探查监测术” 。术中见：甲状腺右叶下份查见大小约 2.5 cm×2.3 cm×1.8 cm 包块，质硬，边界不清楚、形态不规则，侵犯并包绕右侧喉返神经（从甲状腺下极至入喉处约 5 cm）及侵及食管右侧壁，喉前、气管前及双侧中央区见 13 枚肿大淋巴结，直径约 0.5～1.0 cm，双颈Ⅱ～Ⅵ区可见 46 枚肿大淋巴结，部分质硬，直径约 0.5～2.0 cm。右上甲状旁腺、右下甲状旁腺及左上甲状旁腺 均为 A1 型，血供良好，予以原位保留。术中留置 1 根血浆引流管，顺利结束手术。术后第 1 天复查甲状旁腺功能良好：PTH 0.58 pmol/L，血钙（CA）1.97 mmol/L。术后第 5 天拔除颈部血浆引流管后出院，声嘶较入院前无改变，无口周麻木，四肢抽搐等不适。术后第 8 天出现手术切口感染，给予更换敷料及抗感染治疗 7 d，伤口愈合良好。
1.5 病理诊断
术后病理学检查结果示：甲状腺右叶恶性肿瘤，淋巴结： “右 3aLN” （1/9）、 “右 5bLN” （1/2）、 “6a+6bLN” （1/7）及右甲状腺旁查见淋巴结（2/4），且均见肿瘤转移。免疫组化示：肿瘤细胞呈 PCK（+）、CK5/6（+）、P63（+）、CD5（+）、CD117（+）、P16（灶+）、CD20（–）、CD3（-）、TTF-1（–）、PAX-8（–）、EBER1/2-ISH（–），支持 ITTC 诊断。
1.6 随访情况
患者最终诊断为 ITTC。因患者为吉林省人士，出院后回吉林当地医院进行后续治疗，笔者所在科室通过电话随访。术后第 84 天开始于外院行放疗，至今完成放疗 28 次（具体方案不详）。近期复查颈部彩超未见复发征象，目前患者未诉特殊不适，已生存 185 d。
2 病例 2
2.1 临床资料
2.1.1 病史简介
患者，男，75 岁，因“发现右颈部包块 9+个月，ITTC 放疗后 7 个月”入院。现入院评估是否可行手术治疗。
2.1.2 查体
右颈部皮肤可见色素沉着伴部分色素缺失，局部无血管曲张，无皮肤破溃。右颈部扪及约 6 cm×5 cm 大包块，质硬，边界不清，与周围组织粘连，活动度差。颈部未扪及肿大淋巴结，气管稍左偏，声音嘶哑。
2.1.3 实验室检查
甲状腺球蛋白 9.79 μg/L，抗甲状腺球蛋白抗体 12.69 U/mL，抗甲状腺过氧化物酶抗体 33.14 U/mL。甲状腺功能、甲状旁腺功能、血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、输血前检查、癌胚抗原等均无异常。
2.1.4 影像学检查
① 甲状腺超声造影检查：右侧叶及峡部查见一约 6.0 cm×3.3 cm×3.6 cm 结节，右侧颈部（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区）查见数个肿大淋巴结，最大约 1.2 cm×1.0 cm×1.8 cm。② 颈部增强 CT：甲状腺右叶及峡部区可一长径约 4.6 cm 的混杂密度肿块影，其内前方见一大小约 2.0 cm×1.4 cm 稍低密度结节，增强呈混杂强化，肿块穿破包膜，包埋右侧颈总动脉，与气管、食管、甲状软骨等邻近结构分界不清，累及喉部右侧壁，右侧声带增厚、隆起，声门处喉腔变窄，右侧梨状隐窝受累。肿块下缘伸入上纵隔内。右侧颈动脉鞘周围及上纵隔多个肿大淋巴结。③ 喉镜检查显示：右侧声带固定不动，左侧声带运动正常。
2.1.5 病理结果
甲状腺右叶细针穿刺细胞学检查示：查见少量低分化癌；免疫组化结果：异形上皮团巢表达 PCK（+）、P63（+）、CK5/6（+）、CK19（+）、CD117（+）、CD5（+）、TdT（–）、TG（–）、CgA（–）、Syn（散在少量+）、TTF-1（–）、CEA（–）、Ki-67（MiB-1，+，约占 55%）、EBER1/2-ISH（–）。结合免疫组化表型提示为 ITTC。
2.2 MDT 讨论
2.2.1 放射科医生
我院放射科刘曦娇教授：患者放疗后，甲状腺肿块及淋巴结缩小，但占位仍明显，肿块与食管和气管关系密切，头臂干疑有侵犯。肿瘤侵犯范围广，完整切除肿瘤难度较大。
2.2.2 血管外科医生
我院血管外科熊飞副教授：患者肿块侵及血管，可能需行人工血管置换；患者肿瘤与头臂干及主动脉弓关系密切，手术范围大，风险高，术后并发症及人工血管感染风险高；包块似与食管及咽后壁关系密切，需要向家属交代手术相关风险。
2.2.3 头颈部肿瘤科医生
我院头颈部肿瘤科李梅教授：患者目前诊断明确，之前对放化疗敏感，但进一步放化疗是否敏感尚不确定，若患者不行手术治疗，可考虑继续进行放化疗。
2.2.4 耳鼻喉头颈外科医生
我院耳鼻喉头颈外科陈飞教授：患者再次行放化疗效果可能不佳，但目前肿瘤侵犯血管，需行血管置换，后续并发症多，患者术后若因手术创面大，可能需行转皮瓣手术。
2.2.5 甲状腺外科医生
我院甲状腺外科李志辉教授：患者目前诊断明确，存在手术指征，但手术难度极大，需详细评估手术风险及获益。向患者及患者家属详细交代围手术期风险，综合多科会诊意见，目前完整切除包块难度大，若患者及家属能够接受手术风险，则考虑按计划实施手术。
2.3 治疗流程
入院前 9+个月患者发现右颈部包块，大小约 10 cm×10 cm，遂就诊于我院，甲状腺彩超检查显示（2019-06-25）：甲状腺右侧叶及峡部查见大小约 10.3 cm×9.0 cm×7.2 cm 结节，包块累及被膜及周围组织，包裹右侧颈总动脉。右侧颈部（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 区）可见数个低回声肿大淋巴结，最大约 4.4 cm×2.5 cm×1.8 cm。颈部血管三维重建增强扫描示（2019-06-26）：肿块包埋右侧颈总动脉，与气管、食管、甲状软骨、带状肌等邻近组织分界不清。穿刺活检结果为 ITTC，遂自 2019 年 7 月开始于我院肿瘤科接受化疗（紫衫醇 2 次），无适型调强放射治疗（IMRT）30 次（5 次/周，10 min/次），放疗后口服靶向药物安罗替尼 1 周，因副反应停药，改口服参一胶囊至今。经放化疗后患者颈部肿块从 10.3 cm×9.0 cm×7.2 cm 缩小至 6.0 cm×3.3 cm×3.6 cm，淋巴结从 4.4 cm×2.5 cm×1.8 cm 缩小至 1.2 cm×1.0 cm×1.8 cm（图 2a-2c）。遂入院行手术评估，经 MDT 讨论并与患者家属沟通后决定暂不手术，继续行保守治疗，待肿瘤进一步缩小后再次评估是否手术治疗。
图2
示病例 2 放化疗前后的影像学检查结果
a：治疗前颈部 CT 检查见甲状腺有一 10.3 cm×9.0 cm×7.2 cm 大肿瘤（白箭）；b：治疗后 2 个月颈部 CT 示肿瘤有缩小（白箭）；c：治疗后 7 个月颈部 CT 检查见肿瘤缩小至 6.0 cm×3.3 cm×3.6 cm（白箭）
2.4 随访情况
笔者所在科室通过电话随访，目前患者饮食、睡眠尚可，继续行内科保守治疗，口服参一胶囊 10 mg、2 次/d，出院 4 个月，尚未进行复查。随访至今患者无不适反应，已经生存 390 d。
3 讨论与小结
ITTC 是一种极其罕见的甲状腺肿瘤[1]，也称为 CASTLE。在亚洲尤其是中国及日本人群中多见，患病男女比例为 1∶1.22，发病年龄为（48.8±12.8）岁 （25～79 岁）[2]，ITTC/CASTLE 的组织多源于异位胸腺组织或鳃囊残留组织[3]。临床表现多为逐渐长大的颈部包块，主要累及甲状腺下极[4]，多为单侧腺叶，可侵及甲状腺周围组织，肿块较大时可出现呼吸困难、吞咽困难等症状，有些患者还会表现声音嘶哑、咳嗽、颈部疼痛等[5]。超声图像通常显示为实性低回声或极低回声，边界不清，内部回声不均匀，可见多发线样高回声，无明显钙化及囊变[6-7]。主要病理学特征：肿瘤呈膨胀性生长，肿瘤组织呈分叶状、岛状排列，间质常有明显的纤维结缔组织分隔，癌细胞巢周围常可见小淋巴细胞及浆细胞浸润，细胞呈梭形或卵圆形，细胞界限欠清，泡状核，染色质细腻，可见核仁[8-10]。甲状腺细针穿刺活检（FNAB）对于 ITTC/CASTLE 的正确诊断率仅为 1.5%[11]，确诊主要依赖于肿瘤组织的免疫组化检查[8, 12]。ITTC/CASTLE 因为非起源于甲状腺组织，所以 TG、TTF1、降钙素等甲状腺上皮相关免疫标志物呈阴性。胸腺肿瘤相关标志物 CD5[13]及 CD117 是其最重要的免疫组化标志，CD5 诊断敏感度约为 82.4%，特异度高达 100%[14]。其他免疫组化标志物包括葡萄糖转运蛋白-1（+），P63（+），KIT（+），P53（+），bcl-2（+），mcl-1（+），S100A9（+），CEA（+），钙结合蛋白（+），Ki-67（20%）[15-16]。
ITTC/CASTLE 的组织学特征与未分化癌和鳞状细胞癌相似，所以鉴别起来比较困难。第 1 例患者术前便被诊断为原发性甲状腺鳞癌（primary squamous carcinoma of thyroid，PSSCT），PSSCT 是一种甲状腺高度恶性肿瘤，发病率约 0.14%，男女发病比例为 1∶1.4，进展快，预后差，中青年患者的中位生存期仅 14 个月[17]。组织病理学诊断需要有角质或细胞间桥结构的显微表现[18]，但 FNAC 的确诊率不足 1/3[19]，故最终确诊同 ITTC 相似，都依赖术后肿瘤组织的免疫组化检测。PSSCT 与 ITTC/CASTLE 免疫组化最重要的鉴别点就是 PSSCT 不表达 CD5[20]，并且 PSSCT 中 TG 和 TTF 可呈阳性[21]，同时 PAX8[22]、CK7/19 等也有助于 PSSCT 的诊断。
目前对于 ITTC/CASTLE 的主要治疗方式为手术完整切除肿瘤[23-24]。Gao 等[11]对 89 例 ITTC/CASTLE 患者进行生存分析发现，中位生存时间为 13 年，5 年和 10 年肿瘤特异生存率（CSS）分别为 90% 和 82%，淋巴结转移和腺外侵犯是影响患者预后的独立因素，术后放射治疗能够有效延长患者生存时间，并且推荐所有患者都应该行颈部淋巴结清扫。目前，化疗主要应用于局部晚期无法切除或发生远处转移的 ITTC/CASTLE 患者。Hanamura 等[25]曾报道 1 例对顺铂、阿霉素、长春新碱和环磷酰胺、卡铂和紫杉醇反应良好的 ITTC/CASTLE 肺转移患者。但并不是所有患者都可以从化疗中获益[5]，因此化疗在治疗中的效应尚不清楚。笔者所报道的第 1 例患者病灶位于甲状腺右叶下份，并且侵犯甲状腺周围组织，伴左右颈侧区共 5 枚淋巴结转移，这些均是不良预后的危险因素，因此术后积极安排放疗等后续治疗，有助于改善患者预后。第 2 例患者接受了化疗、放疗及靶向治疗的综合治疗，其肿瘤对放疗比较敏感，放疗后肿瘤和淋巴结均缩小，这可为日后能够完整切除肿瘤提供机会，同时也为术前新辅助治疗提供更多的证据。
术前 MDT 讨论不仅加深了对罕见疾病 ITTC 的认识，更重要的是为患者提供了个体化的治疗方案并取得较好疗效。通过多个学科共同协作，共同治疗难治晚期甲状腺癌，不仅是甲状腺癌精准治疗和规范治疗的重要保障，更对于延长甲状腺癌患者术后生存时间和提高生活质量具有重要意义。
重要声明
利益冲突声明：作者声明本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明：王立英负责资料收集并撰写初稿；雷建勇和王艺超负责文稿的修改；李志辉负责资料和文稿的审核。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会的审批 ［批文编号：2020 年审（4）号］。
甲状腺内胸腺癌（intrathyroid thymic carcinoma，ITTC）是一种及其罕见的甲状腺肿瘤[1]，也称为甲状腺显示胸腺样分化癌（carcinoma showing thymus like differentiation，CASTLE），因其组织学特点与未分化癌和鳞状细胞癌非常相似，所以术前极易误诊；并且因其发病率低，目前尚无统一的治疗方案。笔者所在医院（以下简称我院）自 2019 年 7 月收治 2 例 ITTC 患者，通过多学科团队（MDT）讨论，采用多种诊治方式，现将诊治经过介绍如下。
1 病例 1
1.1 临床资料
1.1.1 病史简介
患者，男，38 岁，因“声音嘶哑 1+个月”入院。入院前 1+个月患者饮酒后出现声音嘶哑，无多食易激、多汗怕热、吞咽、呼吸困难等症状。
1.1.2 查体
颈部皮肤无红肿、破溃，局部无血管曲张，甲状腺未扪及包块，颈部未扪及肿大淋巴结，气管居中，声音嘶哑。
1.1.3 实验室检查
甲状腺球蛋白 0.12 μg/L，抗甲状腺球蛋白抗体 344.9 U/mL，抗甲状腺过氧化物酶抗体 177.3 U/mL。甲状腺及甲状旁腺功能、血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、输血前检查、癌胚抗原等均无异常。
1.1.4 影像学检查
① 甲状腺超声造影检查显示：甲状腺右叶中下份可见一 2.6 cm×1.5 cm×2.4 cm 大低回声实性结节，侵及后被膜，右颈Ⅱ～Ⅴ区淋巴结肿大，左颈Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ区淋巴结肿大（图 1a）。② 颈胸部增强 CT 检查显示：甲状腺右叶占位性病变，与气管、食管右后壁分界不清，双侧颈部血管间隙多发小淋巴结。双肺未见明显异常（图 1b）。③ 纤维喉镜检查见右侧声带固定不动，左侧声带运动正常。④ SPECT 全身骨显像扫描未见骨转移征象（图 1c）；全身 PET-CT 未见其他肿瘤病灶，考虑为甲状腺原发肿瘤。
图1
示 病例 1 治疗前影像学检查结果
a：术前甲状腺超声示右叶中下份可见一低回声实性结节，侵及后被膜（黑箭）；b：术前颈部 CT 示甲状腺右叶占位性病变，与气管及食管右后壁分界不清（黑箭）；c：术前 SPECT 全身骨显像扫描未见骨转移征象
1.1.5 病理学检查
外院穿刺病理学检查结果提示：甲状腺组织内癌浸润；免疫组化结果示：CK5/6（+）、CK7（–）、P63（+）、Ki67（20%）、TG（–）、CgA（–）、Syn（–）、甲状腺转录因子-1 ［TTF-1，（–）］、盒配对基因 8 ［PAX-8，（–）］、CD44V6（+），查见鳞状细胞癌。我院会诊穿刺病理学检查示：查见肿瘤浸润，结合外院免疫组化结果（P63+，CK5/6+），提示需要首先考虑鳞状细胞癌，鉴别诊断包括胸腺肿瘤，若有条件可行 CD5、CD117、CD20、CD3 和 TdT 免疫组化检测。
1.2 MDT 讨论
1.2.1 生物治疗医学科医生
我院生物治疗医学科马学磊副教授：根据患者病理结果，目前首先考虑甲状腺鳞癌，但不能排除胸腺来源肿瘤，甲状腺鳞癌发病罕见，恶性程度高，中位生存期短，目前尚无 PD-1 使用证据，治疗上主要以手术为主，术后可加用化疗（紫衫+卡铂）、放疗，尝试改善患者预后。
1.2.2 头颈部肿瘤科医生
我院头颈部肿瘤科罗勇副教授：根据患者症状、体征及病理结果，目前考虑鳞状细胞癌，由于甲状腺组织中无鳞状细胞，所以甲状腺组织中鳞状细胞的来源尚不确定，有学者认为其可能来源于胚胎残留（甲状舌管、胸腺上皮和支气管体），或者源于甲状腺细胞受外界因素（甲状腺炎症、腺瘤、甲状腺癌）的刺激。鳞状细胞癌对放疗、化疗均不敏感，目前有报道称广泛切除+后续的局部放疗可有效地延长生存时间。术后可行基因检测，根据检测结果指导下一步可否行靶向治疗。
1.2.3 放射科医生
我院放射科刘曦娇教授：患者颈部增强 CT 见甲状腺右侧叶结节，伸入同侧气管食管沟，与椎前肌分界不清，伴右侧喉返神经麻痹征象。气管旁可见肿大淋巴结。肿瘤与周围气管、食管及血管分界不清。手术将肿瘤与周围组织分离难度大，可能损伤周围气管、食管和血管，建议外科医生做好重建准备。
1.2.4 甲状腺外科医生
我院甲状腺外科李志辉教授：患者目前初步诊断为甲状腺鳞状细胞癌，具体病理类型需待术后病理结果。根据影像学检查显示，肿瘤与周围气管、食管、血管及肌肉分界不清，并且患者出现右侧喉返神经麻痹现象。胸部 CT 及全身骨显像未见远处转移及其他肿瘤病灶。目前手术是最佳治疗方式，拟行“甲状腺全切+双侧中央区淋巴结清扫+双颈侧区功能性淋巴结清扫+术中喉返神经探查监测术+必要时行气管、食管或血管重建修补术”，术中准备切缘冰冻活检，以保证肿瘤全部切除。根据术后详细病理结果制定下一步治疗方案。
1.3 围手术期处理
术前评估：胸部 CT、心电图、甲状腺功能、甲状旁腺功能、肝肾功能、电解质、凝血功能、肿瘤标志物等均未见异常，无手术禁忌，可行手术治疗。术前合血，备悬浮红细胞 4 U 待用；术晨禁食、水，术前 0.5 h 及术中 3 h 予以抗生素预防感染；麻醉后置尿管。术后予持续心电监护、吸氧、补液、预防感染等治疗；密切观察患者生命体征、引流液颜色和引流量，及时复查血常规、肝功能、电解质、甲状旁腺功能等实验室指标。
1.4 治疗情况及结果
入院后第 11 天患者在全麻下行手术治疗。患者取平卧位，全麻成功后消毒铺巾，取胸骨切迹上方颈前弧形切口，行 “甲状腺全切+双侧中央区淋巴结清扫+双颈侧区功能性淋巴结清扫+食管壁修补术+术中喉返神经探查监测术” 。术中见：甲状腺右叶下份查见大小约 2.5 cm×2.3 cm×1.8 cm 包块，质硬，边界不清楚、形态不规则，侵犯并包绕右侧喉返神经（从甲状腺下极至入喉处约 5 cm）及侵及食管右侧壁，喉前、气管前及双侧中央区见 13 枚肿大淋巴结，直径约 0.5～1.0 cm，双颈Ⅱ～Ⅵ区可见 46 枚肿大淋巴结，部分质硬，直径约 0.5～2.0 cm。右上甲状旁腺、右下甲状旁腺及左上甲状旁腺 均为 A1 型，血供良好，予以原位保留。术中留置 1 根血浆引流管，顺利结束手术。术后第 1 天复查甲状旁腺功能良好：PTH 0.58 pmol/L，血钙（CA）1.97 mmol/L。术后第 5 天拔除颈部血浆引流管后出院，声嘶较入院前无改变，无口周麻木，四肢抽搐等不适。术后第 8 天出现手术切口感染，给予更换敷料及抗感染治疗 7 d，伤口愈合良好。
1.5 病理诊断
术后病理学检查结果示：甲状腺右叶恶性肿瘤，淋巴结： “右 3aLN” （1/9）、 “右 5bLN” （1/2）、 “6a+6bLN” （1/7）及右甲状腺旁查见淋巴结（2/4），且均见肿瘤转移。免疫组化示：肿瘤细胞呈 PCK（+）、CK5/6（+）、P63（+）、CD5（+）、CD117（+）、P16（灶+）、CD20（–）、CD3（-）、TTF-1（–）、PAX-8（–）、EBER1/2-ISH（–），支持 ITTC 诊断。
1.6 随访情况
患者最终诊断为 ITTC。因患者为吉林省人士，出院后回吉林当地医院进行后续治疗，笔者所在科室通过电话随访。术后第 84 天开始于外院行放疗，至今完成放疗 28 次（具体方案不详）。近期复查颈部彩超未见复发征象，目前患者未诉特殊不适，已生存 185 d。
2 病例 2
2.1 临床资料
2.1.1 病史简介
患者，男，75 岁，因“发现右颈部包块 9+个月，ITTC 放疗后 7 个月”入院。现入院评估是否可行手术治疗。
2.1.2 查体
右颈部皮肤可见色素沉着伴部分色素缺失，局部无血管曲张，无皮肤破溃。右颈部扪及约 6 cm×5 cm 大包块，质硬，边界不清，与周围组织粘连，活动度差。颈部未扪及肿大淋巴结，气管稍左偏，声音嘶哑。
2.1.3 实验室检查
甲状腺球蛋白 9.79 μg/L，抗甲状腺球蛋白抗体 12.69 U/mL，抗甲状腺过氧化物酶抗体 33.14 U/mL。甲状腺功能、甲状旁腺功能、血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、输血前检查、癌胚抗原等均无异常。
2.1.4 影像学检查
① 甲状腺超声造影检查：右侧叶及峡部查见一约 6.0 cm×3.3 cm×3.6 cm 结节，右侧颈部（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区）查见数个肿大淋巴结，最大约 1.2 cm×1.0 cm×1.8 cm。② 颈部增强 CT：甲状腺右叶及峡部区可一长径约 4.6 cm 的混杂密度肿块影，其内前方见一大小约 2.0 cm×1.4 cm 稍低密度结节，增强呈混杂强化，肿块穿破包膜，包埋右侧颈总动脉，与气管、食管、甲状软骨等邻近结构分界不清，累及喉部右侧壁，右侧声带增厚、隆起，声门处喉腔变窄，右侧梨状隐窝受累。肿块下缘伸入上纵隔内。右侧颈动脉鞘周围及上纵隔多个肿大淋巴结。③ 喉镜检查显示：右侧声带固定不动，左侧声带运动正常。
2.1.5 病理结果
甲状腺右叶细针穿刺细胞学检查示：查见少量低分化癌；免疫组化结果：异形上皮团巢表达 PCK（+）、P63（+）、CK5/6（+）、CK19（+）、CD117（+）、CD5（+）、TdT（–）、TG（–）、CgA（–）、Syn（散在少量+）、TTF-1（–）、CEA（–）、Ki-67（MiB-1，+，约占 55%）、EBER1/2-ISH（–）。结合免疫组化表型提示为 ITTC。
2.2 MDT 讨论
2.2.1 放射科医生
我院放射科刘曦娇教授：患者放疗后，甲状腺肿块及淋巴结缩小，但占位仍明显，肿块与食管和气管关系密切，头臂干疑有侵犯。肿瘤侵犯范围广，完整切除肿瘤难度较大。
2.2.2 血管外科医生
我院血管外科熊飞副教授：患者肿块侵及血管，可能需行人工血管置换；患者肿瘤与头臂干及主动脉弓关系密切，手术范围大，风险高，术后并发症及人工血管感染风险高；包块似与食管及咽后壁关系密切，需要向家属交代手术相关风险。
2.2.3 头颈部肿瘤科医生
我院头颈部肿瘤科李梅教授：患者目前诊断明确，之前对放化疗敏感，但进一步放化疗是否敏感尚不确定，若患者不行手术治疗，可考虑继续进行放化疗。
2.2.4 耳鼻喉头颈外科医生
我院耳鼻喉头颈外科陈飞教授：患者再次行放化疗效果可能不佳，但目前肿瘤侵犯血管，需行血管置换，后续并发症多，患者术后若因手术创面大，可能需行转皮瓣手术。
2.2.5 甲状腺外科医生
我院甲状腺外科李志辉教授：患者目前诊断明确，存在手术指征，但手术难度极大，需详细评估手术风险及获益。向患者及患者家属详细交代围手术期风险，综合多科会诊意见，目前完整切除包块难度大，若患者及家属能够接受手术风险，则考虑按计划实施手术。
2.3 治疗流程
入院前 9+个月患者发现右颈部包块，大小约 10 cm×10 cm，遂就诊于我院，甲状腺彩超检查显示（2019-06-25）：甲状腺右侧叶及峡部查见大小约 10.3 cm×9.0 cm×7.2 cm 结节，包块累及被膜及周围组织，包裹右侧颈总动脉。右侧颈部（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 区）可见数个低回声肿大淋巴结，最大约 4.4 cm×2.5 cm×1.8 cm。颈部血管三维重建增强扫描示（2019-06-26）：肿块包埋右侧颈总动脉，与气管、食管、甲状软骨、带状肌等邻近组织分界不清。穿刺活检结果为 ITTC，遂自 2019 年 7 月开始于我院肿瘤科接受化疗（紫衫醇 2 次），无适型调强放射治疗（IMRT）30 次（5 次/周，10 min/次），放疗后口服靶向药物安罗替尼 1 周，因副反应停药，改口服参一胶囊至今。经放化疗后患者颈部肿块从 10.3 cm×9.0 cm×7.2 cm 缩小至 6.0 cm×3.3 cm×3.6 cm，淋巴结从 4.4 cm×2.5 cm×1.8 cm 缩小至 1.2 cm×1.0 cm×1.8 cm（图 2a-2c）。遂入院行手术评估，经 MDT 讨论并与患者家属沟通后决定暂不手术，继续行保守治疗，待肿瘤进一步缩小后再次评估是否手术治疗。
图2
示病例 2 放化疗前后的影像学检查结果
a：治疗前颈部 CT 检查见甲状腺有一 10.3 cm×9.0 cm×7.2 cm 大肿瘤（白箭）；b：治疗后 2 个月颈部 CT 示肿瘤有缩小（白箭）；c：治疗后 7 个月颈部 CT 检查见肿瘤缩小至 6.0 cm×3.3 cm×3.6 cm（白箭）
2.4 随访情况
笔者所在科室通过电话随访，目前患者饮食、睡眠尚可，继续行内科保守治疗，口服参一胶囊 10 mg、2 次/d，出院 4 个月，尚未进行复查。随访至今患者无不适反应，已经生存 390 d。
3 讨论与小结
ITTC 是一种极其罕见的甲状腺肿瘤[1]，也称为 CASTLE。在亚洲尤其是中国及日本人群中多见，患病男女比例为 1∶1.22，发病年龄为（48.8±12.8）岁 （25～79 岁）[2]，ITTC/CASTLE 的组织多源于异位胸腺组织或鳃囊残留组织[3]。临床表现多为逐渐长大的颈部包块，主要累及甲状腺下极[4]，多为单侧腺叶，可侵及甲状腺周围组织，肿块较大时可出现呼吸困难、吞咽困难等症状，有些患者还会表现声音嘶哑、咳嗽、颈部疼痛等[5]。超声图像通常显示为实性低回声或极低回声，边界不清，内部回声不均匀，可见多发线样高回声，无明显钙化及囊变[6-7]。主要病理学特征：肿瘤呈膨胀性生长，肿瘤组织呈分叶状、岛状排列，间质常有明显的纤维结缔组织分隔，癌细胞巢周围常可见小淋巴细胞及浆细胞浸润，细胞呈梭形或卵圆形，细胞界限欠清，泡状核，染色质细腻，可见核仁[8-10]。甲状腺细针穿刺活检（FNAB）对于 ITTC/CASTLE 的正确诊断率仅为 1.5%[11]，确诊主要依赖于肿瘤组织的免疫组化检查[8, 12]。ITTC/CASTLE 因为非起源于甲状腺组织，所以 TG、TTF1、降钙素等甲状腺上皮相关免疫标志物呈阴性。胸腺肿瘤相关标志物 CD5[13]及 CD117 是其最重要的免疫组化标志，CD5 诊断敏感度约为 82.4%，特异度高达 100%[14]。其他免疫组化标志物包括葡萄糖转运蛋白-1（+），P63（+），KIT（+），P53（+），bcl-2（+），mcl-1（+），S100A9（+），CEA（+），钙结合蛋白（+），Ki-67（20%）[15-16]。
ITTC/CASTLE 的组织学特征与未分化癌和鳞状细胞癌相似，所以鉴别起来比较困难。第 1 例患者术前便被诊断为原发性甲状腺鳞癌（primary squamous carcinoma of thyroid，PSSCT），PSSCT 是一种甲状腺高度恶性肿瘤，发病率约 0.14%，男女发病比例为 1∶1.4，进展快，预后差，中青年患者的中位生存期仅 14 个月[17]。组织病理学诊断需要有角质或细胞间桥结构的显微表现[18]，但 FNAC 的确诊率不足 1/3[19]，故最终确诊同 ITTC 相似，都依赖术后肿瘤组织的免疫组化检测。PSSCT 与 ITTC/CASTLE 免疫组化最重要的鉴别点就是 PSSCT 不表达 CD5[20]，并且 PSSCT 中 TG 和 TTF 可呈阳性[21]，同时 PAX8[22]、CK7/19 等也有助于 PSSCT 的诊断。
目前对于 ITTC/CASTLE 的主要治疗方式为手术完整切除肿瘤[23-24]。Gao 等[11]对 89 例 ITTC/CASTLE 患者进行生存分析发现，中位生存时间为 13 年，5 年和 10 年肿瘤特异生存率（CSS）分别为 90% 和 82%，淋巴结转移和腺外侵犯是影响患者预后的独立因素，术后放射治疗能够有效延长患者生存时间，并且推荐所有患者都应该行颈部淋巴结清扫。目前，化疗主要应用于局部晚期无法切除或发生远处转移的 ITTC/CASTLE 患者。Hanamura 等[25]曾报道 1 例对顺铂、阿霉素、长春新碱和环磷酰胺、卡铂和紫杉醇反应良好的 ITTC/CASTLE 肺转移患者。但并不是所有患者都可以从化疗中获益[5]，因此化疗在治疗中的效应尚不清楚。笔者所报道的第 1 例患者病灶位于甲状腺右叶下份，并且侵犯甲状腺周围组织，伴左右颈侧区共 5 枚淋巴结转移，这些均是不良预后的危险因素，因此术后积极安排放疗等后续治疗，有助于改善患者预后。第 2 例患者接受了化疗、放疗及靶向治疗的综合治疗，其肿瘤对放疗比较敏感，放疗后肿瘤和淋巴结均缩小，这可为日后能够完整切除肿瘤提供机会，同时也为术前新辅助治疗提供更多的证据。
术前 MDT 讨论不仅加深了对罕见疾病 ITTC 的认识，更重要的是为患者提供了个体化的治疗方案并取得较好疗效。通过多个学科共同协作，共同治疗难治晚期甲状腺癌，不仅是甲状腺癌精准治疗和规范治疗的重要保障，更对于延长甲状腺癌患者术后生存时间和提高生活质量具有重要意义。
重要声明
利益冲突声明：作者声明本文不存在任何利益冲突。
作者贡献声明：王立英负责资料收集并撰写初稿；雷建勇和王艺超负责文稿的修改；李志辉负责资料和文稿的审核。
伦理声明：本研究通过了四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会的审批 ［批文编号：2020 年审（4）号］。
