血栓后综合征（postthrombotic syndrome，PTS）是继发于下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）最常见的慢性后果，主要表现为患肢肿胀、皮肤改变、溃疡等，其发生率超过 30%[1]，严重影响患者的生活质量和工作能力，并大大增加了医疗费用支出[2]。若血栓能完全溶解可以大幅降低 PTS 的发生率[3]，因而切实有效的溶栓治疗对于治愈 DVT、降低 PTS 的发生具有极其重要的意义。近年来，南充市中心医院（以下简称“我院”）采用置管溶栓或系统溶栓治疗 DVT 患者，并对其进行了 5 年的随访，现将其在 5 年内的 PTS 发生情况进行总结，以评估置管溶栓和系统溶栓的远期效果。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集 2012 年 1 月至 2015 年 1 月期间入住我院血管外科尚未接受抗凝、溶栓治疗的下肢 DVT 患者，根据患者意愿分成置管溶栓组、系统溶栓组。所有患者均符合以下情况：① 有下肢 DVT 的症状和体征，经血管超声检查明确诊断为中央型及混合型下肢 DVT；② 急性期 DVT 患者[4]，且发病病程为 7 d 以内；③ 初发的单侧下肢 DVT 者。本研究经我院医学伦理委员会批准。
1.2 治疗方法
① 在急性期，患者注意卧床休息，抬高并避免挤压患肢，保持大小便通畅。② 抗凝治疗。确诊 DVT 后即与患方充分沟通，签具知情同意书后开始抗凝治疗。以常规标准抗凝（低分子肝素+华法林）或利法沙班抗凝（15 mg，2 次/d，共 21 d；然后 20 mg，1 次/d，3 个月以上），方法均参照指南[4]。③ 下腔静脉滤器置入。置管溶栓组均需置入滤器；系统溶栓组除晚期恶性肿瘤预期寿命<1 年及不愿接受滤器置入者外，其余均置入下腔静脉滤器。采用的滤器类型为 AegisyTM 滤器或 Cordis 可回收滤器。④ 溶栓治疗。2 组所有患者均签署知情同意书。系统溶栓组的患肢踝部扎止血带，从足背静脉输入溶栓药物，尿激酶（20～30）×104 U 加入 250 mL 生理盐水中经微量泵输入，控制速度 50 mL/h，6 h 使用 1 次，连续 3～7 d，注意监测凝血功能及纤维蛋白原；置管溶栓组在超声引导下顺穿腘静脉，置入溶栓导管至血栓近心端，溶栓导管工作段完全置于血栓内，封闭导管头端，固定导管，1×104 U 尿激酶溶于于 10 mL 生理盐水中，即刻从溶栓导管中推入，5 min 内推完，妥善固定溶栓导管及血管鞘管后返回病房，继续生理盐水 250 mL+尿激酶（15～25）×104 U，6 h 使用 1 次，连续 3～7 d，注意监测凝血功能及纤维蛋白原。当监测纤维蛋白原<l g/L、有明显的出血倾向如牙龈出血、皮肤散在出血点等甚至更严重的出血事件、溶栓期内复查彩超见血栓已完全溶解、溶栓治疗已达 7 d、D-二聚体降低并稳定时结束溶栓。⑤ 出院后，除常规前述口服抗凝治疗外，服用血管活性药物如迈之灵、脉管复康片等，患肢穿医用弹力袜，适度活动，休息时抬高患肢，并嘱咐每个月复诊 1 次。
1.3 观察指标
1.3.1 血栓溶解率评估
于患者接受治疗前 0.5 h、溶栓结束时 2 个时间点行血管彩超检查，分别对下腔静脉、髂总静脉、髂外静脉、股总静脉、股浅静脉近端、股浅静脉远端、腘静脉进行静脉通畅度评分[5]，管壁光滑记为 0 分，毛糙记为 1 分；静脉部分通畅，通畅率>50% 记为 2 分，通畅率<50% 记为 3 分；静脉闭塞记为 4 分并计算血栓溶解率，血栓溶解率=（溶栓前得分－溶栓后得分）÷溶栓前得分×100%。
1.3.2 PTS 及其严重程度评价
门诊随访或电话随访，至其病程满 5 年时截止（2020 年 1 月完成）。随访内容包括患肢疼痛、沉重感、痉挛、皮肤瘙痒、感觉异常、水肿、皮肤硬化、色素沉着、静脉曲张、皮肤潮红、肠肠肌压痛、小腿溃疡。根据 Villalta 评分表[6]客观评价患肢有无 PTS 及 PTS 严重程度。Villalta 评分≤4 分为无 PTS；5～9 分为轻度 PTS；10～14 分为中度 PTS；评分≥15 分或者存在静脉性溃疡为重度 PTS。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 19.0 统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（
±s）表示并用 t 检验，计数资料采用率、构成比表示并采用 χ2 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 2 组 DVT 患者的基本情况
本研究共收集了符合研究条件的 DVT 患者 137 例，男 94 例，女 43 例；年龄 26～72 岁，平均年龄 57 岁。经外周静脉系统溶栓组 58 例，置管溶栓组 79 例。2 组患者治疗前基线资料比较差异均无统计学意义，见表 1。
表1
2 组患者治疗前的基线资料比较
2.2 2 组患者的治疗情况
2 组患者均完成抗凝及溶栓治疗。结果表 2。从表 2 可见，置管溶栓组近期血栓溶解率明显高于溶栓组（P<0.001）；2 组患者的总并发症发生率比较差异无统计学意义（P=0.140），2 组具体的并发症见表 2，所有并发症在停药后均缓解。
表2
2 组患者近期溶解率及并发症情况比较
2.3 2 组患者随访 5 年时 PTS 发生情况
随访满 5 年时，系统溶栓组有 5 例患者因晚期恶性肿瘤在随访期死亡，有 14 例患者失访（系统溶栓组 9 例，置管溶栓组 5 例），有 2 例置入滤器患者（系统溶栓组）继发滤器处下腔静脉血栓形成再次返院治疗，排除在本随访之外，其余 116 例完成随访，其中系统溶栓组 42 例，置管溶栓组 74 例。系统溶栓组发生 PTS 者 37 例（88.10%），置管溶栓组发生 PTS 者 26 例（35.14%），前者明显高于后者（χ2=30.28，P<0.001）。进一步将 2 组病例发生 PTS 的情况根据 Villalta 评分分成轻度、中度、重度，结果见表 3，置管溶栓组即使发生 PTS，其严重程度也较轻。
表3
2 组患者 5 年随诊时发生 PTS 情况的比较（例）
3 讨论
PTS 是一种表现为患肢疼痛、疲劳、沉重感、活动或直立时肿胀加重的慢性病理状态，严重病例可有静脉性跛行、瘀滞性皮炎、皮下纤维硬化、甚至皮肤溃疡。美国一项多中心前瞻性队列研究[7]显示，PTS 的存在及其严重程度是预测 DVT 患者 2 年后健康相关生活质量的首要指标。DVT 治疗最理想的结果应该是在避免发生肺动脉栓塞的同时达到血栓最大程度的溶解，以尽量恢复患肢正常血液回流，减少 PTS 的发生，最大限度地减少 DVT 对患者生活和工作的影响。因此，有效控制 PTS 的发生是 DVT 治疗的重要目标。
抗凝能控制血栓的蔓延，减少肺动脉栓塞的发生及 DVT 复发，因而是 DVT 治疗的最基本的方式[4, 8]；但是尽管进行了规范的抗凝治疗，仍然有近 40% 有症状的初发 DVT 患者继发了 PTS[9]，特别是髂股静脉血栓发生 PTS 的几率更是高达 50% 以上[1, 10]。因此，对于急性期 DVT 尤其是急性早期 DVT，抗凝与溶栓相结合[11]，必要时再辅以手术取栓或经皮导管机械吸栓，能较好地恢复血流通畅，减少 PTS 的发生，是目前临床上对于大多数 DVT 患者采用的合理治疗方式。
当前溶栓方式有经外周静脉系统性溶栓和置管接触性溶栓两种，有文献[12]报道后者溶栓效果优于前者，且出血的风险相对较小。本研究为了更精准地比较两种溶栓方式的效果，仅选择发生在单侧的下肢 DVT 患者为观察对象，结果显示，置管溶栓组获得了较高的血栓溶解率，且出血等并发症较少，仅肾功能不全较系统溶栓组发生率稍高，考虑可能与造影剂的使用有关，均为暂时性肾功能不全，数日后复查恢复正常；同时 5 年随访结果也显示，置管溶栓组具有更低的 PTS 发生率，并且即使发生 PTS 其症状和体征也较轻，结果提示，更好的血栓溶解带来了较低的 PTS 发生率。
目前置管溶栓药物的使用方法仍有一定的争论[13]。本研究团队的实践体会是：① 尿激酶的剂量主要根据患者的体质量决定，一般选择为（60～100）×104 U（且需根据凝血功能进行调整）加入 250 mL 生理盐水泵入，若配液太少，流速太慢，药物从导管侧孔进入血栓的量不够，溶栓效能降低；若配液太多，药物浓度太低，溶栓效果较差。② 需要分 4 次，每次 6 h，就达到了 24 h 连续溶栓的作用。③ 为减少出血的发生和无效溶栓，需要注意观察临床有无出血倾向并监测纤维蛋白原，低于<1 g/L 时需要立即停药；D-二聚体稳定在较低水平（如 5 000 U/L 左右）时若继续溶栓已基本无意义。
由于 PTS 是 DVT 后因血管堵塞和（或）继发瓣膜功能异常发生静脉高压而导致静脉回流障碍，腓肠肌泵功能降低，微血管功能异常伴组织渗透压增高，继而出现一系列特征性临床表现的综合征[14-15]。怎样预测 DVT 患者未来发生 PTS 的概率及严重程度是非常有意义的。一项对 387 例有症状的 DVT 患者的前瞻性研究[1]显示，腿部症状和体征在 1 个月后仍未完全消失是 2 年后发生 PTS 的强有力预测因素。一项回顾性总结[16]显示，髂静脉血栓、股总静脉血栓、既往有同侧肢体血栓史、较大的血栓体积、高龄等均是 PTS 的高危因素。有学者[17]特别指出，抗凝不充分，尤其是在口服维生素 K 拮抗剂最初 3 个月内 INR 未能达到治疗标准的时间超过 50% 时 PTS 发生率将增加 3 倍；抗凝不充分也是血栓复发的重要因素，也增加 PTS 的发生几率。也有研究[18]指出，DVT 患者体质量指数是发生 PTS 的重要相关因素。本研究显示，近期血栓溶解率越高，5 年期 PTS 发生率越低。因此认为，综合患者初始血栓负荷、近期血栓溶解率、抗凝充分度及一些基本情况如高龄、体质量指数等可能可以较为科学地预测远期 PTS 发生情况。在临床实践中，可以根据预测结果，更好地做好医患沟通，增加患者的依从性，更加积极地个体化治疗各类 DVT 患者。
从本研究随访 5 年的结果证实了在急性期 DVT 治疗中血栓清除的重要性。目前《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》[4]中也更加重视血栓的清除，因此，目前应用 Angiojet 或 Rotarex 等行经皮机械性血栓清除越来越多[19-24]，DVT 治疗的近远期疗效也得以提高，但笔者认为置管溶栓仍然有其巨大的应用价值，因为广大的基层医院经皮机械性血栓清除还没普及，有时尽管经皮机械性血栓清除可及但因医保原因并非所有患者均有经济能力使用，而且经皮机械性血栓清除不全时也可以继续置管溶栓。本研究未对不同方式溶栓后 DVT 患者远期生活质量进行评估，因为有研究者[25]认为尽管置管接触溶栓降低了 PTS 的发生，但并未提高患者的生活质量，因此需要进一步研究，以得出中国人自己的数据。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：杜果城、张茂春负责课题的设计、资料的收集整理及统计分析、论文的撰写；弋文、朱克鹏、尹均明参与手术及资料的收集整理。
伦理声明：本研究通过了南充市中心医院医学伦理委员会审批，伦理编号为 2020 年审（086）号。
血栓后综合征（postthrombotic syndrome，PTS）是继发于下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）最常见的慢性后果，主要表现为患肢肿胀、皮肤改变、溃疡等，其发生率超过 30%[1]，严重影响患者的生活质量和工作能力，并大大增加了医疗费用支出[2]。若血栓能完全溶解可以大幅降低 PTS 的发生率[3]，因而切实有效的溶栓治疗对于治愈 DVT、降低 PTS 的发生具有极其重要的意义。近年来，南充市中心医院（以下简称“我院”）采用置管溶栓或系统溶栓治疗 DVT 患者，并对其进行了 5 年的随访，现将其在 5 年内的 PTS 发生情况进行总结，以评估置管溶栓和系统溶栓的远期效果。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集 2012 年 1 月至 2015 年 1 月期间入住我院血管外科尚未接受抗凝、溶栓治疗的下肢 DVT 患者，根据患者意愿分成置管溶栓组、系统溶栓组。所有患者均符合以下情况：① 有下肢 DVT 的症状和体征，经血管超声检查明确诊断为中央型及混合型下肢 DVT；② 急性期 DVT 患者[4]，且发病病程为 7 d 以内；③ 初发的单侧下肢 DVT 者。本研究经我院医学伦理委员会批准。
1.2 治疗方法
① 在急性期，患者注意卧床休息，抬高并避免挤压患肢，保持大小便通畅。② 抗凝治疗。确诊 DVT 后即与患方充分沟通，签具知情同意书后开始抗凝治疗。以常规标准抗凝（低分子肝素+华法林）或利法沙班抗凝（15 mg，2 次/d，共 21 d；然后 20 mg，1 次/d，3 个月以上），方法均参照指南[4]。③ 下腔静脉滤器置入。置管溶栓组均需置入滤器；系统溶栓组除晚期恶性肿瘤预期寿命<1 年及不愿接受滤器置入者外，其余均置入下腔静脉滤器。采用的滤器类型为 AegisyTM 滤器或 Cordis 可回收滤器。④ 溶栓治疗。2 组所有患者均签署知情同意书。系统溶栓组的患肢踝部扎止血带，从足背静脉输入溶栓药物，尿激酶（20～30）×104 U 加入 250 mL 生理盐水中经微量泵输入，控制速度 50 mL/h，6 h 使用 1 次，连续 3～7 d，注意监测凝血功能及纤维蛋白原；置管溶栓组在超声引导下顺穿腘静脉，置入溶栓导管至血栓近心端，溶栓导管工作段完全置于血栓内，封闭导管头端，固定导管，1×104 U 尿激酶溶于于 10 mL 生理盐水中，即刻从溶栓导管中推入，5 min 内推完，妥善固定溶栓导管及血管鞘管后返回病房，继续生理盐水 250 mL+尿激酶（15～25）×104 U，6 h 使用 1 次，连续 3～7 d，注意监测凝血功能及纤维蛋白原。当监测纤维蛋白原<l g/L、有明显的出血倾向如牙龈出血、皮肤散在出血点等甚至更严重的出血事件、溶栓期内复查彩超见血栓已完全溶解、溶栓治疗已达 7 d、D-二聚体降低并稳定时结束溶栓。⑤ 出院后，除常规前述口服抗凝治疗外，服用血管活性药物如迈之灵、脉管复康片等，患肢穿医用弹力袜，适度活动，休息时抬高患肢，并嘱咐每个月复诊 1 次。
1.3 观察指标
1.3.1 血栓溶解率评估
于患者接受治疗前 0.5 h、溶栓结束时 2 个时间点行血管彩超检查，分别对下腔静脉、髂总静脉、髂外静脉、股总静脉、股浅静脉近端、股浅静脉远端、腘静脉进行静脉通畅度评分[5]，管壁光滑记为 0 分，毛糙记为 1 分；静脉部分通畅，通畅率>50% 记为 2 分，通畅率<50% 记为 3 分；静脉闭塞记为 4 分并计算血栓溶解率，血栓溶解率=（溶栓前得分－溶栓后得分）÷溶栓前得分×100%。
1.3.2 PTS 及其严重程度评价
门诊随访或电话随访，至其病程满 5 年时截止（2020 年 1 月完成）。随访内容包括患肢疼痛、沉重感、痉挛、皮肤瘙痒、感觉异常、水肿、皮肤硬化、色素沉着、静脉曲张、皮肤潮红、肠肠肌压痛、小腿溃疡。根据 Villalta 评分表[6]客观评价患肢有无 PTS 及 PTS 严重程度。Villalta 评分≤4 分为无 PTS；5～9 分为轻度 PTS；10～14 分为中度 PTS；评分≥15 分或者存在静脉性溃疡为重度 PTS。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 19.0 统计软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示并用 t 检验，计数资料采用率、构成比表示并采用 χ2 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 2 组 DVT 患者的基本情况
本研究共收集了符合研究条件的 DVT 患者 137 例，男 94 例，女 43 例；年龄 26～72 岁，平均年龄 57 岁。经外周静脉系统溶栓组 58 例，置管溶栓组 79 例。2 组患者治疗前基线资料比较差异均无统计学意义，见表 1。
表1
2 组患者治疗前的基线资料比较
2.2 2 组患者的治疗情况
2 组患者均完成抗凝及溶栓治疗。结果表 2。从表 2 可见，置管溶栓组近期血栓溶解率明显高于溶栓组（P<0.001）；2 组患者的总并发症发生率比较差异无统计学意义（P=0.140），2 组具体的并发症见表 2，所有并发症在停药后均缓解。
表2
2 组患者近期溶解率及并发症情况比较
2.3 2 组患者随访 5 年时 PTS 发生情况
随访满 5 年时，系统溶栓组有 5 例患者因晚期恶性肿瘤在随访期死亡，有 14 例患者失访（系统溶栓组 9 例，置管溶栓组 5 例），有 2 例置入滤器患者（系统溶栓组）继发滤器处下腔静脉血栓形成再次返院治疗，排除在本随访之外，其余 116 例完成随访，其中系统溶栓组 42 例，置管溶栓组 74 例。系统溶栓组发生 PTS 者 37 例（88.10%），置管溶栓组发生 PTS 者 26 例（35.14%），前者明显高于后者（χ2=30.28，P<0.001）。进一步将 2 组病例发生 PTS 的情况根据 Villalta 评分分成轻度、中度、重度，结果见表 3，置管溶栓组即使发生 PTS，其严重程度也较轻。
表3
2 组患者 5 年随诊时发生 PTS 情况的比较（例）
3 讨论
PTS 是一种表现为患肢疼痛、疲劳、沉重感、活动或直立时肿胀加重的慢性病理状态，严重病例可有静脉性跛行、瘀滞性皮炎、皮下纤维硬化、甚至皮肤溃疡。美国一项多中心前瞻性队列研究[7]显示，PTS 的存在及其严重程度是预测 DVT 患者 2 年后健康相关生活质量的首要指标。DVT 治疗最理想的结果应该是在避免发生肺动脉栓塞的同时达到血栓最大程度的溶解，以尽量恢复患肢正常血液回流，减少 PTS 的发生，最大限度地减少 DVT 对患者生活和工作的影响。因此，有效控制 PTS 的发生是 DVT 治疗的重要目标。
抗凝能控制血栓的蔓延，减少肺动脉栓塞的发生及 DVT 复发，因而是 DVT 治疗的最基本的方式[4, 8]；但是尽管进行了规范的抗凝治疗，仍然有近 40% 有症状的初发 DVT 患者继发了 PTS[9]，特别是髂股静脉血栓发生 PTS 的几率更是高达 50% 以上[1, 10]。因此，对于急性期 DVT 尤其是急性早期 DVT，抗凝与溶栓相结合[11]，必要时再辅以手术取栓或经皮导管机械吸栓，能较好地恢复血流通畅，减少 PTS 的发生，是目前临床上对于大多数 DVT 患者采用的合理治疗方式。
当前溶栓方式有经外周静脉系统性溶栓和置管接触性溶栓两种，有文献[12]报道后者溶栓效果优于前者，且出血的风险相对较小。本研究为了更精准地比较两种溶栓方式的效果，仅选择发生在单侧的下肢 DVT 患者为观察对象，结果显示，置管溶栓组获得了较高的血栓溶解率，且出血等并发症较少，仅肾功能不全较系统溶栓组发生率稍高，考虑可能与造影剂的使用有关，均为暂时性肾功能不全，数日后复查恢复正常；同时 5 年随访结果也显示，置管溶栓组具有更低的 PTS 发生率，并且即使发生 PTS 其症状和体征也较轻，结果提示，更好的血栓溶解带来了较低的 PTS 发生率。
目前置管溶栓药物的使用方法仍有一定的争论[13]。本研究团队的实践体会是：① 尿激酶的剂量主要根据患者的体质量决定，一般选择为（60～100）×104 U（且需根据凝血功能进行调整）加入 250 mL 生理盐水泵入，若配液太少，流速太慢，药物从导管侧孔进入血栓的量不够，溶栓效能降低；若配液太多，药物浓度太低，溶栓效果较差。② 需要分 4 次，每次 6 h，就达到了 24 h 连续溶栓的作用。③ 为减少出血的发生和无效溶栓，需要注意观察临床有无出血倾向并监测纤维蛋白原，低于<1 g/L 时需要立即停药；D-二聚体稳定在较低水平（如 5 000 U/L 左右）时若继续溶栓已基本无意义。
由于 PTS 是 DVT 后因血管堵塞和（或）继发瓣膜功能异常发生静脉高压而导致静脉回流障碍，腓肠肌泵功能降低，微血管功能异常伴组织渗透压增高，继而出现一系列特征性临床表现的综合征[14-15]。怎样预测 DVT 患者未来发生 PTS 的概率及严重程度是非常有意义的。一项对 387 例有症状的 DVT 患者的前瞻性研究[1]显示，腿部症状和体征在 1 个月后仍未完全消失是 2 年后发生 PTS 的强有力预测因素。一项回顾性总结[16]显示，髂静脉血栓、股总静脉血栓、既往有同侧肢体血栓史、较大的血栓体积、高龄等均是 PTS 的高危因素。有学者[17]特别指出，抗凝不充分，尤其是在口服维生素 K 拮抗剂最初 3 个月内 INR 未能达到治疗标准的时间超过 50% 时 PTS 发生率将增加 3 倍；抗凝不充分也是血栓复发的重要因素，也增加 PTS 的发生几率。也有研究[18]指出，DVT 患者体质量指数是发生 PTS 的重要相关因素。本研究显示，近期血栓溶解率越高，5 年期 PTS 发生率越低。因此认为，综合患者初始血栓负荷、近期血栓溶解率、抗凝充分度及一些基本情况如高龄、体质量指数等可能可以较为科学地预测远期 PTS 发生情况。在临床实践中，可以根据预测结果，更好地做好医患沟通，增加患者的依从性，更加积极地个体化治疗各类 DVT 患者。
从本研究随访 5 年的结果证实了在急性期 DVT 治疗中血栓清除的重要性。目前《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》[4]中也更加重视血栓的清除，因此，目前应用 Angiojet 或 Rotarex 等行经皮机械性血栓清除越来越多[19-24]，DVT 治疗的近远期疗效也得以提高，但笔者认为置管溶栓仍然有其巨大的应用价值，因为广大的基层医院经皮机械性血栓清除还没普及，有时尽管经皮机械性血栓清除可及但因医保原因并非所有患者均有经济能力使用，而且经皮机械性血栓清除不全时也可以继续置管溶栓。本研究未对不同方式溶栓后 DVT 患者远期生活质量进行评估，因为有研究者[25]认为尽管置管接触溶栓降低了 PTS 的发生，但并未提高患者的生活质量，因此需要进一步研究，以得出中国人自己的数据。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：杜果城、张茂春负责课题的设计、资料的收集整理及统计分析、论文的撰写；弋文、朱克鹏、尹均明参与手术及资料的收集整理。
伦理声明：本研究通过了南充市中心医院医学伦理委员会审批，伦理编号为 2020 年审（086）号。
