原发性肝癌发病率在世界范围内占所有肿瘤的第 6 位，病死率则居第 3 位，其术后 5 年复发率高达 50%～80%[1]。世界上 50% 以上的原发性肝癌发生在中国[2]。复发性肝癌有单克隆和多克隆起源，单克隆来源于肝癌切术后残留癌细胞的复发型，以个体化、综合全身性治疗为主，多克隆起源为新生肿瘤，更适合再次手术切除或肝移植治疗[3]。目前，临床上对原发性肝癌的诊治已达成共识并发布了指南，而对于复发性肝癌的治疗方式选择仍有争议[4-5]。复发性肝癌现治疗方式有再次肝切除、局部射频消融（RAF）、经皮动脉化疗栓塞（TACE）、补救性肝移植（SLT）、放射疗法、系统疗法等，但是对于复发性肝癌仍然没有形成系统的治疗体系。肝癌的复发是影响肝癌患者长期生存的最主要因素，对复发性肝癌合理恰当的治疗能够进一步提高肝癌患者的长期存活率[6-9]。对于复发性肝癌患者，如何合理选择治疗方案，以提高疗效、延长生存期，是目前临床研究的热点和难点[10-11]。在此，笔者就近年来关于复发性肝癌不同治疗方案疗效比较的研究作一综述。
1 目前复发性肝癌相关治疗方式的适用原则
对于复发性肝癌，手术切除一般适用于肿瘤数目≤3 个、肝功能 Child-Pugh 分级 A 级、无大血管侵犯、无明显门静脉高压症以及体力状况能耐受手术的患者。挽救性肝移植是肝功能良好、米兰标准以内的可切除性肝癌的首选治疗，但肝源短缺，费用高。射频消融的适应证为：肿瘤数目≤3 个或单个肿瘤最大直径≤5 cm；无血管癌栓形成、器官侵犯或远处转移；不适合手术的小肝癌；肝脏功能良好。理论上 TACE 的疗效无法达到根治性效果，当复发性肝癌的肿瘤直径大、多发病灶、预计二次肝切除后肝储备功能不足等情况下，TACE 是一种有效的治疗方式。多靶点多激酶抑制剂索拉菲尼作为一线用药，主要用于无法再次手术的复发性肝癌患者[12]，目前，仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗等靶向治疗药物的Ⅲ期临床试验已得到阳性结果，且肝癌的免疫治疗也显示出良好的抗肿瘤效果，但仍存在客观反应率低、缺乏有效的临床生物标志物等不足[13]。程序性死亡受体 1（PD-1）类免疫治疗和药物联合治疗提高了治疗的客观缓解率，但需要大量的临床试验和实践进一步验证[14]。
2 非手术切除复发肝癌组织治疗方式的疗效比较
2.1 TACE 与 RAF 的疗效比较
Tham 等[15]研究中得出结论，当复发性肝癌的肿瘤最大径<4.0 cm 时，不论复发肿瘤数目和复发时间，RFA 相对 TACE 的疗效占优势，当复发性肿瘤最大径>4.0 cm，或肿瘤分期超出米兰标准，或者复发肿瘤位于 2 个肝叶时，两种治疗方案的疗效差别不大。Wang 等[16]通过研究提出 RFA 组和 TACE 组的完全反应率分别为 95.7% 和 50.0%（P<001）；RFA 组和 TACE 组的 PFS 时间分别为 424 d 和 275 d（P=0.004）。另一项纳入 110 例符合 BCLC 0 期/A 期标准的复发性肝癌患者的研究[17]显示，TACE 组 1、3、5 年的总生存率（OS）分别为 89.7%、61.0% 和 36.6%，RAF 组为 90.1%、72.8% 和 60.0%，TACE 与 RAF 组间的 OS 差异无统计学意义（P=0.159）；亚组分析显示，在≤55 岁和 BCLC 0 期患者中，RFA 组的生存率优于 TACE 组（P=0.036、P=0.045）。Koh 等[18]得出结论，当复发性肝癌的肿瘤最大径≤5 cm、病灶≤3 个、再切除或挽救性肝移植不可行时，RFA 和 TACE 对于复发性肝癌的治疗同样有效。
2.2 TACE 联合 RAF 与单独 TACE 的疗效比较
有研究将 TACE 联合 RAF 治疗复发性肝癌作为观察组，单独使用 TACE 治疗复发性肝癌作为对照组，并对 2 组疗效进行比较研究。莫嘉强等[19]的一项回顾性研究结果显示，观察组总有效率相较于单独使用 TACE 更高，观察组治疗总有效为 91.43%，对照组为 68.57%（P<0.05），2 组不良反应相比差异无统计学意义（P>0.05）。一项纳入 183 例病例的倾向性分析中得出结论[20]，观察组能获得比对照组更好的 5 年 OS（41.6% 对 30.2%，P=0.028）和 5 年无进展生存率（PFS，21.3% 对 15.8%，P=0.024），2 个研究组主要并发症发生率相似。另一项纳入 530 例患者的倾向性分析[21]中也提出，2 组患者 1、2 年的 OS 和无瘤生存率（RFS）差异无统计学意义（均 P>0.05），但观察组（TACE-RAF）3、4、5 年的 OS 及 RFS 均明显优于对照组（均 P<0.05）。由此可推断，TACE 联合 RAF 在某种程度上或许能提高复发性肝癌患者的生存率以及无瘤生存率，但仍需要前瞻性研究的验证。
3 非手术切除与手术切除复发肝癌组织的疗效比较
3.1 RAF 与手术切除的疗效比较
一项纳入 240 例患者的随机临床试验研究结果[22]表明，RAF 与手术切除治疗复发性肝癌的生存率无明显差异，RAF 的局部复发率比手术切除组高，手术切除组并发症发生率比 RAF 组高。另一项多中心回顾性研究[23]提出，当复发性肝癌肿瘤最大径<5 cm，RAF 与手术切除的 OS 和 PFS 获益相同。在一项纳入 80 例前瞻性随机对照临床实验[24]中，手术切除对比 RAF 治疗复发性肝癌的第 1、2 年 OS 无差异，手术切除的 PFS 比 RAF 高。在谭增光等[25]的回顾性研究中，RAF 与手术切除 2 组患者的 1、2、3 年生存率差异无统计学意义；1 年后，在复发肝肿瘤最大径≤3 cm 的患者中，RAF 组患者的复发率低于手术切除组，而复发肝肿瘤最大径为 3～5 cm 的患者其复发率 2 组比较无明显差异；RAF 组患者的术后并发症发生率低于手术切除组。李春丽等[26]的研究得出 RAF 组住院时间明显短于手术切除组，并发症发生率低于手术切除组；但 RAF 组术后 1 年局部肿瘤进展率显著高于手术切除组；OS 及治疗后技术成功率差异无统计学意义。张波涛等[27]及陈康等[28]的研究认为，对于复发性肝癌，手术切除与 RAF 治疗复发性肝癌具有相似的长期疗效，但 RAF 治疗的安全性较好，患者住院时间短。总体而言，RAF 的并发症及住院时间较手术切除复发性肝癌少或短，但局部复发率较手术切除组高；当复发肝癌肿瘤最大径≤3 cm 时，两组的生存率无差异，当复发肝癌肿瘤最大径>3 cm 时，RAF 组生存率低于手术切除组。
3.2 手术切除与 TACE 的疗效比较
临床工作中，早期复发性肝癌的治疗以手术切除为主要手段，TACE 则作为中晚期复发性肝癌的选择手段之一，TACE 与手术切除复发性肝癌疗效比较的研究较少。Midorikawa 等[29]的研究结论提示，手术切除治疗复发性肝癌其生存期长于 TACE，尤其是肿瘤数目≤3 个时；但手术切除时间长，并发症发生率相对较 TACE 高。TACE 针对复发性肝癌的治疗原则是否不同于原发性肝癌，有待更进一步的探讨。
4 不同手术方式切除复发肝癌组织的疗效比较
4.1 挽救性肝移植（SLT）与肝切除的疗效比较
多篇文献[30-33]报道，SLT 相对于肝切除，能使复发性肝癌患者获得较高的长期存活率和更长的生存时间。虽然 SLT 提供了潜在的减少复发风险的机会，并趋向于改善长期生存结果，但相对于肝切除，SLT 的再次手术率、并发症发生率、重症监护时间和总住院时间均比肝切除高或长，在当今器官短缺的情况下，患者的选择应该谨慎，要最大限度地分配资源和优化患者的结果[34]。一项纳入 124 例患者的回顾性研究[35]显示，SLT 组术后 OS 和 RFS 优于肝切除组（81.2% 比 36.9%，77.1% 比 55.6%）；当 AFP≥100 µg/L 时，SLT 没有收获比肝切除更好的疗效。另一项纳入 650 的系统评价[36]得出结论，SLT 治疗术后复发性肝癌安全、有效，与肝切除比较，SLT 可显著改善患者的术后 RFS，获得较好的远期预后，但供肝来源的短缺，使肝切除仍是复发性肝癌的主要治疗手段。
4.2 开腹肝切除（ORH）与腔镜下肝切除（LRH）的疗效比较
近年来我国研究者对超声刀断肝法以及腹腔镜再次肝切除都进行了有益的尝试，并取得良好的治疗效果[37-38]。Onoe 等[39]的一项回顾性分析中显示，治疗复发性肝癌时，与 ORH 组比较，重复 LRH 组术中平均失血量较低（100 mL 比 435 mL，P=0.001），术后住院时间较短（10 d 比 14.5 d，P=0.002），术后并发症及术后临床特征没有显着性差异。一项纳入 335 例的系统评价结果[40]显示，LRH 治疗复发性肝癌具有较低的并发症发生率、较少的失血量、较短的术后住院时间，与 ORH 相似的手术时间和 90 d 的病死率。LRH 是可行的，术后结果满意，可作为复发性肝癌开放手术的安全替代治疗策略。Gon 等[41]的一项回顾性分析结果显示，对侧复发性肝癌患者的 LRH 手术时间明显短于同侧复发性肝癌患者（252 min 比 398 min，P=0.008），然而在 ORH 的手术时间中没有观察到这种差异；在对侧和同侧复发肝癌病例中，LRH 的失血量较少，术后并发症相似，住院时间较 ORH 短；LRH 治疗对侧复发性肝癌可能比 ORH 更有利。总的来说，腔镜下切除比较开腹切除复发性肝癌，失血量较少、住院时间较短，手术时间较短，但关于两者之间的远期疗效有待进一步探讨。
5 小结
复发性肝癌的治疗也是一个提高肝癌患者长期生存率的重要阶段，若复发性肝癌的治疗取得新突破，则肝癌患者的长期生存率、RFS 和预后将会得到很大的改善。近年来国内外研究大多为回顾性研究，缺乏更多的前瞻性研究，并且对于复发性肝癌的治疗，未达成系统的共识。在此，提出几点探讨：① 目前的临床工作中，如何降低肝癌的复发率，或许也是临床研究的一个突破口，有待更深入的研究。② 复发性肝癌是否需要重新定义肿瘤分期，如果需要，那么对于复发性肝癌的临床分期问题，原发性肝癌的分期是否适用于复发性肝癌，或复发性肝癌的分期为独立的系统。③ 原发性肝癌的治疗原则是否适用于复发性肝癌。④ 现有的各种治疗复发性肝癌的治疗方式需进一步细节化、选择原则化。⑤ 治疗方式的选择，是否根据患者情况个体化治疗，或是多学科综合治疗，或是根据肿瘤分期进行治疗方式的选择，或者是根据肿瘤特点选择相应的治疗方案。综上，对复发性肝癌的治疗，是目前临床工作的难题之一，仍需要进行更深入的研究。
重要声明
利益冲突声明：论文不存在捏造、篡改、剽窃他人学术成果、一稿多投等学术不端行为，未曾在他处公开发表，论文不存在涉及国家机密、违反法律法规或侵害他人权益的内容，论文作者署名及排序无知识产权纠纷或利益冲突。
作者贡献声明：曹俊秋负责文献资料的收集、整理、撰文，李波负责文献资料的审核、文章的审改。
原发性肝癌发病率在世界范围内占所有肿瘤的第 6 位，病死率则居第 3 位，其术后 5 年复发率高达 50%～80%[1]。世界上 50% 以上的原发性肝癌发生在中国[2]。复发性肝癌有单克隆和多克隆起源，单克隆来源于肝癌切术后残留癌细胞的复发型，以个体化、综合全身性治疗为主，多克隆起源为新生肿瘤，更适合再次手术切除或肝移植治疗[3]。目前，临床上对原发性肝癌的诊治已达成共识并发布了指南，而对于复发性肝癌的治疗方式选择仍有争议[4-5]。复发性肝癌现治疗方式有再次肝切除、局部射频消融（RAF）、经皮动脉化疗栓塞（TACE）、补救性肝移植（SLT）、放射疗法、系统疗法等，但是对于复发性肝癌仍然没有形成系统的治疗体系。肝癌的复发是影响肝癌患者长期生存的最主要因素，对复发性肝癌合理恰当的治疗能够进一步提高肝癌患者的长期存活率[6-9]。对于复发性肝癌患者，如何合理选择治疗方案，以提高疗效、延长生存期，是目前临床研究的热点和难点[10-11]。在此，笔者就近年来关于复发性肝癌不同治疗方案疗效比较的研究作一综述。
1 目前复发性肝癌相关治疗方式的适用原则
对于复发性肝癌，手术切除一般适用于肿瘤数目≤3 个、肝功能 Child-Pugh 分级 A 级、无大血管侵犯、无明显门静脉高压症以及体力状况能耐受手术的患者。挽救性肝移植是肝功能良好、米兰标准以内的可切除性肝癌的首选治疗，但肝源短缺，费用高。射频消融的适应证为：肿瘤数目≤3 个或单个肿瘤最大直径≤5 cm；无血管癌栓形成、器官侵犯或远处转移；不适合手术的小肝癌；肝脏功能良好。理论上 TACE 的疗效无法达到根治性效果，当复发性肝癌的肿瘤直径大、多发病灶、预计二次肝切除后肝储备功能不足等情况下，TACE 是一种有效的治疗方式。多靶点多激酶抑制剂索拉菲尼作为一线用药，主要用于无法再次手术的复发性肝癌患者[12]，目前，仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗等靶向治疗药物的Ⅲ期临床试验已得到阳性结果，且肝癌的免疫治疗也显示出良好的抗肿瘤效果，但仍存在客观反应率低、缺乏有效的临床生物标志物等不足[13]。程序性死亡受体 1（PD-1）类免疫治疗和药物联合治疗提高了治疗的客观缓解率，但需要大量的临床试验和实践进一步验证[14]。
2 非手术切除复发肝癌组织治疗方式的疗效比较
2.1 TACE 与 RAF 的疗效比较
Tham 等[15]研究中得出结论，当复发性肝癌的肿瘤最大径<4.0 cm 时，不论复发肿瘤数目和复发时间，RFA 相对 TACE 的疗效占优势，当复发性肿瘤最大径>4.0 cm，或肿瘤分期超出米兰标准，或者复发肿瘤位于 2 个肝叶时，两种治疗方案的疗效差别不大。Wang 等[16]通过研究提出 RFA 组和 TACE 组的完全反应率分别为 95.7% 和 50.0%（P<001）；RFA 组和 TACE 组的 PFS 时间分别为 424 d 和 275 d（P=0.004）。另一项纳入 110 例符合 BCLC 0 期/A 期标准的复发性肝癌患者的研究[17]显示，TACE 组 1、3、5 年的总生存率（OS）分别为 89.7%、61.0% 和 36.6%，RAF 组为 90.1%、72.8% 和 60.0%，TACE 与 RAF 组间的 OS 差异无统计学意义（P=0.159）；亚组分析显示，在≤55 岁和 BCLC 0 期患者中，RFA 组的生存率优于 TACE 组（P=0.036、P=0.045）。Koh 等[18]得出结论，当复发性肝癌的肿瘤最大径≤5 cm、病灶≤3 个、再切除或挽救性肝移植不可行时，RFA 和 TACE 对于复发性肝癌的治疗同样有效。
2.2 TACE 联合 RAF 与单独 TACE 的疗效比较
有研究将 TACE 联合 RAF 治疗复发性肝癌作为观察组，单独使用 TACE 治疗复发性肝癌作为对照组，并对 2 组疗效进行比较研究。莫嘉强等[19]的一项回顾性研究结果显示，观察组总有效率相较于单独使用 TACE 更高，观察组治疗总有效为 91.43%，对照组为 68.57%（P<0.05），2 组不良反应相比差异无统计学意义（P>0.05）。一项纳入 183 例病例的倾向性分析中得出结论[20]，观察组能获得比对照组更好的 5 年 OS（41.6% 对 30.2%，P=0.028）和 5 年无进展生存率（PFS，21.3% 对 15.8%，P=0.024），2 个研究组主要并发症发生率相似。另一项纳入 530 例患者的倾向性分析[21]中也提出，2 组患者 1、2 年的 OS 和无瘤生存率（RFS）差异无统计学意义（均 P>0.05），但观察组（TACE-RAF）3、4、5 年的 OS 及 RFS 均明显优于对照组（均 P<0.05）。由此可推断，TACE 联合 RAF 在某种程度上或许能提高复发性肝癌患者的生存率以及无瘤生存率，但仍需要前瞻性研究的验证。
3 非手术切除与手术切除复发肝癌组织的疗效比较
3.1 RAF 与手术切除的疗效比较
一项纳入 240 例患者的随机临床试验研究结果[22]表明，RAF 与手术切除治疗复发性肝癌的生存率无明显差异，RAF 的局部复发率比手术切除组高，手术切除组并发症发生率比 RAF 组高。另一项多中心回顾性研究[23]提出，当复发性肝癌肿瘤最大径<5 cm，RAF 与手术切除的 OS 和 PFS 获益相同。在一项纳入 80 例前瞻性随机对照临床实验[24]中，手术切除对比 RAF 治疗复发性肝癌的第 1、2 年 OS 无差异，手术切除的 PFS 比 RAF 高。在谭增光等[25]的回顾性研究中，RAF 与手术切除 2 组患者的 1、2、3 年生存率差异无统计学意义；1 年后，在复发肝肿瘤最大径≤3 cm 的患者中，RAF 组患者的复发率低于手术切除组，而复发肝肿瘤最大径为 3～5 cm 的患者其复发率 2 组比较无明显差异；RAF 组患者的术后并发症发生率低于手术切除组。李春丽等[26]的研究得出 RAF 组住院时间明显短于手术切除组，并发症发生率低于手术切除组；但 RAF 组术后 1 年局部肿瘤进展率显著高于手术切除组；OS 及治疗后技术成功率差异无统计学意义。张波涛等[27]及陈康等[28]的研究认为，对于复发性肝癌，手术切除与 RAF 治疗复发性肝癌具有相似的长期疗效，但 RAF 治疗的安全性较好，患者住院时间短。总体而言，RAF 的并发症及住院时间较手术切除复发性肝癌少或短，但局部复发率较手术切除组高；当复发肝癌肿瘤最大径≤3 cm 时，两组的生存率无差异，当复发肝癌肿瘤最大径>3 cm 时，RAF 组生存率低于手术切除组。
3.2 手术切除与 TACE 的疗效比较
临床工作中，早期复发性肝癌的治疗以手术切除为主要手段，TACE 则作为中晚期复发性肝癌的选择手段之一，TACE 与手术切除复发性肝癌疗效比较的研究较少。Midorikawa 等[29]的研究结论提示，手术切除治疗复发性肝癌其生存期长于 TACE，尤其是肿瘤数目≤3 个时；但手术切除时间长，并发症发生率相对较 TACE 高。TACE 针对复发性肝癌的治疗原则是否不同于原发性肝癌，有待更进一步的探讨。
4 不同手术方式切除复发肝癌组织的疗效比较
4.1 挽救性肝移植（SLT）与肝切除的疗效比较
多篇文献[30-33]报道，SLT 相对于肝切除，能使复发性肝癌患者获得较高的长期存活率和更长的生存时间。虽然 SLT 提供了潜在的减少复发风险的机会，并趋向于改善长期生存结果，但相对于肝切除，SLT 的再次手术率、并发症发生率、重症监护时间和总住院时间均比肝切除高或长，在当今器官短缺的情况下，患者的选择应该谨慎，要最大限度地分配资源和优化患者的结果[34]。一项纳入 124 例患者的回顾性研究[35]显示，SLT 组术后 OS 和 RFS 优于肝切除组（81.2% 比 36.9%，77.1% 比 55.6%）；当 AFP≥100 µg/L 时，SLT 没有收获比肝切除更好的疗效。另一项纳入 650 的系统评价[36]得出结论，SLT 治疗术后复发性肝癌安全、有效，与肝切除比较，SLT 可显著改善患者的术后 RFS，获得较好的远期预后，但供肝来源的短缺，使肝切除仍是复发性肝癌的主要治疗手段。
4.2 开腹肝切除（ORH）与腔镜下肝切除（LRH）的疗效比较
近年来我国研究者对超声刀断肝法以及腹腔镜再次肝切除都进行了有益的尝试，并取得良好的治疗效果[37-38]。Onoe 等[39]的一项回顾性分析中显示，治疗复发性肝癌时，与 ORH 组比较，重复 LRH 组术中平均失血量较低（100 mL 比 435 mL，P=0.001），术后住院时间较短（10 d 比 14.5 d，P=0.002），术后并发症及术后临床特征没有显着性差异。一项纳入 335 例的系统评价结果[40]显示，LRH 治疗复发性肝癌具有较低的并发症发生率、较少的失血量、较短的术后住院时间，与 ORH 相似的手术时间和 90 d 的病死率。LRH 是可行的，术后结果满意，可作为复发性肝癌开放手术的安全替代治疗策略。Gon 等[41]的一项回顾性分析结果显示，对侧复发性肝癌患者的 LRH 手术时间明显短于同侧复发性肝癌患者（252 min 比 398 min，P=0.008），然而在 ORH 的手术时间中没有观察到这种差异；在对侧和同侧复发肝癌病例中，LRH 的失血量较少，术后并发症相似，住院时间较 ORH 短；LRH 治疗对侧复发性肝癌可能比 ORH 更有利。总的来说，腔镜下切除比较开腹切除复发性肝癌，失血量较少、住院时间较短，手术时间较短，但关于两者之间的远期疗效有待进一步探讨。
5 小结
复发性肝癌的治疗也是一个提高肝癌患者长期生存率的重要阶段，若复发性肝癌的治疗取得新突破，则肝癌患者的长期生存率、RFS 和预后将会得到很大的改善。近年来国内外研究大多为回顾性研究，缺乏更多的前瞻性研究，并且对于复发性肝癌的治疗，未达成系统的共识。在此，提出几点探讨：① 目前的临床工作中，如何降低肝癌的复发率，或许也是临床研究的一个突破口，有待更深入的研究。② 复发性肝癌是否需要重新定义肿瘤分期，如果需要，那么对于复发性肝癌的临床分期问题，原发性肝癌的分期是否适用于复发性肝癌，或复发性肝癌的分期为独立的系统。③ 原发性肝癌的治疗原则是否适用于复发性肝癌。④ 现有的各种治疗复发性肝癌的治疗方式需进一步细节化、选择原则化。⑤ 治疗方式的选择，是否根据患者情况个体化治疗，或是多学科综合治疗，或是根据肿瘤分期进行治疗方式的选择，或者是根据肿瘤特点选择相应的治疗方案。综上，对复发性肝癌的治疗，是目前临床工作的难题之一，仍需要进行更深入的研究。
重要声明
利益冲突声明：论文不存在捏造、篡改、剽窃他人学术成果、一稿多投等学术不端行为，未曾在他处公开发表，论文不存在涉及国家机密、违反法律法规或侵害他人权益的内容，论文作者署名及排序无知识产权纠纷或利益冲突。
作者贡献声明：曹俊秋负责文献资料的收集、整理、撰文，李波负责文献资料的审核、文章的审改。