肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球恶性肿瘤死亡的第三大原因，其病死率仅次于肺癌和胃癌，每年约有 84.1 万例新发病例和 78.2 万例死亡病例，且有逐年上升的趋势[1-2]。2012 年，HCC 患者共计约 1 400 万例，并预计在未来 20 年将增至 2 200 万，5 年平均生存率<15%[3]。HCC 的疾病进展复杂，关于 HCC 相关危险因素的探索已开展多年，也证实了肝炎、吸烟、饮酒等与 HCC 密切相关，但其具体发病机制尚不完全清楚。近年来有研究者[4]认为，代谢综合征为 HCC 的高危险因素，增加了 HCC 发生的危险程度。因此，笔者现就代谢综合征中的肥胖、高血糖、高血压、脂代谢异常与 HCC 的关系及相关机制的研究进行综述，为临床 HCC 的筛查、诊断、治疗及预防提供指导依据。
1 代谢综合征的概述
代谢综合征于 1988 年由 Reaven[5]首次描述，世界卫生组织于 1999 年对其特点进行整理和总结，以此确定了代谢综合征的定义，即主要是指以肥胖、脂代谢紊乱、高血压及高血糖为主要临床表现的症候群[6]。因代谢综合征导致的临床问题较为复杂，有研究[7-9]结果表明，代谢综合征与胃癌[7]、胰腺癌[8]、前列腺癌[9]等的发生及发展密切相关，已越来越受到重视。代谢综合征的病因及发病机制尚未明确。目前比较公认的代谢综合征是由环境、遗传、免疫等多种因素相互作用的结果，主要是基于肥胖基础上产生的胰岛素抵抗，结合脂肪因子、炎症介质、游离脂肪酸（FFA）等相互作用发展而成。其中胰岛素抵抗是核心环节，遗传因素是内因，环境因素是促进代谢综合征发展的因素[10]。根据国际糖尿病联合会[11]的诊断标准，具有中心型肥胖（具有特定种族的腰围值）的患者同时合并以下 4 个指标中的任何 2 个则符合代谢综合征的诊断标准：① 低的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症：男性<40 mg/dL（1.03 mmol/L）、女性<50 mg/dL（1.29 mmol/L）或已接受相应的调脂治疗；② 甘油三酯（TG）水平升高：>150 mg/dL（1.7 mmol/L）或针对这种脂质异常的特殊治疗；③ 空腹血糖升高：>100 mg/dL（5.6 mmol/L）或先前诊断为 2 型糖尿病；④ 高血压：收缩压> 130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒张压> 85 mm Hg 或治疗前先诊断出高血压。
2 代谢综合征与 HCC
通过分析代谢综合征中肥胖、高血糖、高血压以及脂代谢异常与 HCC 的相关性及其机制研究进行探讨代谢综合征与 HCC 的关系。
2.1 肥胖与 HCC
肥胖是指体质量指数（BMI）≥28 kg/m2，与体内积聚较多的 TG 有关。近年来，随着经济的快速发展、人民生活水平的提高以及饮食结构的改变（以高脂蛋白为主），肥胖的发生率明显升高。肥胖已被证实是恶性肿瘤发生的危险因素，与其生存率和病死率密切相关。BMI 在正常值上每增加 5 kg/m2，胆囊癌、肾癌、宫颈癌及肺癌患病风险分别增加 31%、25%、10% 和 9%[12]。另有相关研究[13]表明，肥胖与 HCC 的发生及发展有关，因肥胖和肥胖相关疾病导致 HCC 占全世界 HCC 病例的 9%。肥胖是一种代谢紊乱性疾病，可引起内分泌系统功能紊乱，通过促进 FFA 在肝脏的堆积，导致非酒精性脂肪性肝病和 HCC 的发生风险明显提高。非酒精性脂肪性肝炎在一定程度上导致肥胖和肥胖相关疾病的发展，而肥胖和肥胖相关疾病反过来又增加了 HCC 的风险[14]。谢锐等[15]通过对 441 例行 HCC 手术治疗患者的临床资料分析，结果表明，BMI 与 HCC 血管侵犯有关（P<0.05），是影响 HCC 患者预后的独立危险因素。林伟寅等[16]通过对 2 701 例患者随访 3 年发现，HCC 累及总发病率为 2.08%，BMI≥25 kg/m2 的 HCC 累及发病率为 3.5%，BMI<25 kg/m2 的 HCC 累及发病率为 1.6%，BMI 是 HCC 发生的危险因素［HR=1.09，95%CI（1.00，1.19）］。另有研究[17]发现，肥胖是酒精性肝硬化［OR=3.2，95%CI（1.5，6.6）］和隐源性肝硬化［OR=11.1，95%CI（1.5，87.4）］基础上的 HCC 患者进行肝移植术后的独立预测因素。
肥胖与 HCC 发病风险之间的确切机制尚不清楚。最近有研究揭示了肥胖导致 HCC 的几种相关分子途径，包括胰岛素抵抗导致胰岛素和类胰岛素生长因子水平升高、脂肪组织重塑、促炎细胞因子和脂肪因子分泌、慢性炎症、肠道菌群改变[18-19]。肥胖导致 HCC 的可能机制主要考虑有以下几点：① 脂肪组织中出现白细胞介素（IL）-6（IL-6）、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的促炎性因子的表达，而这些因子参与肿瘤的疾病进展[20-21]。② 脂肪组织通过分泌含有 microRNA-27a 的外泌体抑制分泌型卷曲相关蛋白 1（SFRP1）的方式激活 Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路，从而促进 HCC 的侵袭和转移[22]。③ 脂肪细胞因子的分泌。瘦素通过介导酪氨酸激酶 2/信号转导子与激活子 3（Janus kinase signal transducers 2 and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）信号通路及磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）信号转导通路参与肿瘤的进展[23]；脂联素属于胰岛素增敏激素，主要通过参与腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedprotein kinase，AMPK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、PI3K/Akt、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、转录激活因子 3（Signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）、核因子（NF）-κB 等信号通路来参与肿瘤的进展[24-25]；④ 肥胖引起的肠道菌群失调与肿瘤的发生、发展密切相关。Loo 等[26]通过研究发现，肥胖通过上调环氧合酶-2（COX-2）进而抑制肿瘤免疫；此外，肥胖也可通过肠道细菌吸收促炎因子如细菌脂多糖（LPS）促进炎症反应，进而参与肿瘤的进展[27]。⑤ 脂质沉积可导致肝细胞表面胰岛素受体数量减少，从而引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗引起的高胰岛素通过激活胰岛素样生长因子（insulin- like growth factor receptor，IGF）受体，启动 MAPK 和 PI3K/Akt 信号通路，从而促进细胞增殖与分化，抑制细胞凋亡，在肝癌的发生及发展中起重要的作用[28-29]。
2.2 高血糖与 HCC
自 Wideroff 等[30]于 1986 年首次提出糖尿病是 HCC 发生的潜在因素以来，大量研究都证实了糖尿病是 HCC 的独立危险因素。一项前瞻性研究[31]通过对 11 万例男性进行调查发现，糖尿病患者较正常人罹患 HCC 的风险为 58%。Simon 等[32]对糖尿病患者进行前瞻性队列研究，结果表明，2 型糖尿病与患 HCC 风险的增加密切相关，且随着糖尿病病程的延长，HCC 发病率随之增高，糖尿病患者发展成 HCC 的风险多因素比在 0～2 年为 2.96，2～10 年则升至 6.08，10 年以上则高达 7.52，同时显著降低 HCC 患者术后生存率以及增加复发率。一项对 344 例射频消融术后患者的随访研究[33]中发现，糖尿病患者中血糖控制不佳的患者与血糖控制良好的患者 1、2、3 年的术后复发率分别为 50.6% 和 26.8%、83.5% 和 54.4%、93.8% 和 73.0%，提示血糖控制不稳定是 HCC 术后复发的独立危险因素［RR=1.97，95%CI（1.33，2.91）］。Li 等[34]发现，糖尿病可使乙型肝炎病毒（HBV）感染患者的 HCC 的患病风险增加 2～3 倍；随后另一项研究[35]分析提示糖尿病与 HBV 感染可能对 HCC 疾病的发展具有协同作用，需要进一步研究证实。
糖尿病导致 HCC 的可能机制主要考虑以下几点：① 高血糖在一定程度上可以促进多种肿瘤细胞的生长，糖尿病患者的糖基化反应活跃，MAPK 及 NF-κB 的活化可能在糖基化与肿瘤的直接联系中发挥重要作用[36]。② 相关研究[37]表明，活化的 PI3K/Akt 可导致葡萄糖摄取和糖酵解增加，而 PI3K/Akt 信号通路与肿瘤密切相关；Wang 等[38]通过动物实验证实了抑制 Akt 可促进 HCC 的发生，笔者考虑高血糖可能通过该途径参与 HCC。③ 高血糖环境下可显著降低中性粒细胞的吞噬能力[39]，高血糖通过降低中性粒细胞迁徙力[40-41]、单核细胞杀伤力[42-43]、下调自然杀伤细胞表面受体（NKG2D、NKP46）表达等方式导致 HCC 疾病的进展。④ 高血糖通过诱发持续性、慢性炎症反应（如诱导 TNF-α、IL-6、C-反应蛋白的表达；微血管病变、局部循环障碍导致全身感染）来降低基因的稳定性和增加 HCC 的发生风险[44]。⑤ 胰岛素抵抗可引起高胰岛素血症，高胰岛素通过激活细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和 PI3K 通路促进有丝分裂和抑制细胞凋亡，提高 IGF 的表达间接促进细胞增殖、抗凋亡以及细胞的迁移[45]，借此参与肿瘤的发生、发展。⑥ 高血糖也可通过提高 IGF 受体的表达，间接促进肿瘤细胞的表达[46]。
2.3 高血压与 HCC
高血压是代谢综合征的一个参数，相关研究[47-48]已证实，高血压与肿瘤密切相关，高血压患者较血压正常人群中发生肿瘤的风险高出 1 倍，且随着血压升高其风险随之增加。尽管高血压与许多疾病（肾病、心血管病等）相关，但关于高血压与 HCC 的研究较少。Welzel 等[49]基于 SEER 数据库分析 1993–2005 年期间 HCC 患者的临床资料发现，高血压是 HCC 的发生的潜在危险因素［OR=2.22，95%CI（2.04，2.42）］。另一项对 17 498 例患者临床资料[50]分析发现，高血压与 HCC 导致的死亡率呈正相关。而来自一项印度的研究[51]通过对比 185 例 HCC 患者与 404 例对照组研究提示，高血压与 HCC 无关系［OR=1.13，95%CI（0.61，2.09）］。总之，目前相关研究较少，高血压与 HCC 关系还需进一步探讨。
因高血压对 HCC 影响涉及的相关机制目前研究较少，其原因尚不清楚，考虑以下几个方面：①Koene 等[52]通过临床研究发现，肿瘤患者血浆中血管内皮生长因子（vascular endothelial growthfactor，VEGF）表达水平明显高于正常人；有学者[53]认为，VEGF 能协助肿瘤细胞入侵血管获取满足自我增殖所需的营养物质，参与肿瘤的进展；另一方面血管紧张素Ⅱ可刺激 VEGF 的生成与分泌、血管的收缩从而导致高血压的形成。结合高血压患者血中高水平的 VEGF，推测高血压可能通过该途径参与 HCC 的进展[54]。② 高血压可诱发、加重动脉管壁的氧化应激与炎症反应，而氧化应激与炎症反应在肿瘤的增殖、分化以及转移中发挥重要作用[55-56]，因此，推测高血压也可能通过此途径参与 HCC 的发生。具体机制还需进一步研究探讨。
2.4 脂代谢紊乱与 HCC
脂代谢紊乱主要表现为血中 TG、总胆固醇（TC）、HDL-C 及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）异常。脂代谢紊乱是代谢综合征重要组成部分，很少有专门针对其与 HCC 的相关研究。有研究[57]发现，HCC 组和健康组血脂水平 TG、TC、HDL-C 有显著性差异，其水平较正常人明显降低（P<0.01），2 组的 LDL-C 比较差异无统计学意义（P>0.05）。Li 等[58]通过对 HCC 组织与邻近癌旁组织进行研究发现，HCC 组织中 TG 含量与其所含双键有关，>2 个双键的 TG 表达下降，相反≤2 个双键的 TG 表达明显上升。有研究[59]报道，HCC 患者中胆固醇代谢异常，TC 含量升高。Krautbauer 等[60]发现胆固醇酯在 HCC 中高表达，而游离胆固醇无明显变化，胆固醇酯与游离胆固醇比值可作为 HCC 的诊断指标。Kitahara 等[61]通过研究发现，HCC 患者的患病风险随着血清胆固醇水平的升高而降低，高密度脂蛋白降低是 HCC 发生的独立危险因素。另外，张俊国等[62]在研究胆固醇在 HCC 分级和转移中作用的研究中发现，HDL-C 水平与 HCC 分化程度呈正相关，低浓度 HDL-C 与 HCC 转移相关，而高浓度 TC、LDL-C 与 HCC 转移相关。结果提示，血脂在一定程度上反应肝功能，临床上可以通过对血脂水平的检测来评估 HCC 患者的预后。
因血脂代谢对 HCC 影响涉及的相关机制目前研究较少，其原因尚不清楚，有可能通过氧化应激、胰岛素抵抗、炎症通路等方式在脂代谢异常与 HCC 发生之间起到桥梁作用[63-65]。Liu 等[66]发现，HCC 癌组织中甘油一酯（DAG）和 FFA 含量也高于其癌旁组织（P<0.001），考虑长链非编码 RNA 核旁组装转录子 1 通过 miR-124-3p/ATGL/DAG+FFA/PPARα 信号轴来调控 HCC 的生长。Che 等[67]通过研究证实了异常胆固醇合成联合脂肪酸合成共同参与 HCC 的致癌作用。总之，脂代谢异常与 HCC 发生、发展有关，具体机制还需进一步探讨。
3 小结与展望
原发性肝癌以 HCC 为主，因其恶性程度高、疾病临床转归较差且因早期症状不明显，诊断时多为晚期，因而治疗效果差，始终威胁着人类的生命健康安全。随着对 HCC 研究的不断深入，目前导致其发生的相关独立危险因素较多，工作应集中在改善早期检测导致肿瘤发生的相关高危因素和提供治愈性治疗上，以降低 HCC 的发生。随着人民生活水平的提高，代谢综合征的发病率逐年上升，有研究[68]已证实代谢综合征［OR=1.77，95%CI（1.23，2.54），P=0.002］是 HCC 的危险因素。但是目前代谢综合征导致 HCC 的相关机制尚不明确。笔者通过对代谢综合征以及代谢综合征中的肥胖、高血糖、高血压、脂代谢异常与 HCC 的关系及涉及的相关机制研究的文献综述，结果提示，代谢综合征与 HCC 的发病风险密切相关，肥胖和高血糖是导致 HCC 发病的高危因素，而脂质代谢异常与高血压对 HCC 的影响因目前相关研究较少，还需大量临床试验进行验证。深入了解代谢综合征导致 HCC 发生的机制及其决定因素，评估 HCC 患者是否合并代谢综合征，定期评估体质量、血糖、血脂等，结合多学科（肝病、消化系统疾病、内分泌学、营养学、康复医学）共同制定合适的治疗方案。过量的葡萄糖和脂类产生的代谢物可能通过组蛋白修饰、DNA 甲基化和 RNA 干扰改变表观基因调控，导致促炎信号的激活和代谢途径的失调，代谢途径紊乱可启动并加速 HCC 的发展，了解其潜在的机制、结合健康的饮食和生活方式等是降低 HCC 发生的必要步骤。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：陈小彬选题并撰写和修改文章；高帅、梅学鹏、许召君在论文指导中提出了批判性的修改意见；王志鑫、徐贺、王海久查阅文献；樊海宁负责最终定稿。
肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，也是全球恶性肿瘤死亡的第三大原因，其病死率仅次于肺癌和胃癌，每年约有 84.1 万例新发病例和 78.2 万例死亡病例，且有逐年上升的趋势[1-2]。2012 年，HCC 患者共计约 1 400 万例，并预计在未来 20 年将增至 2 200 万，5 年平均生存率<15%[3]。HCC 的疾病进展复杂，关于 HCC 相关危险因素的探索已开展多年，也证实了肝炎、吸烟、饮酒等与 HCC 密切相关，但其具体发病机制尚不完全清楚。近年来有研究者[4]认为，代谢综合征为 HCC 的高危险因素，增加了 HCC 发生的危险程度。因此，笔者现就代谢综合征中的肥胖、高血糖、高血压、脂代谢异常与 HCC 的关系及相关机制的研究进行综述，为临床 HCC 的筛查、诊断、治疗及预防提供指导依据。
1 代谢综合征的概述
代谢综合征于 1988 年由 Reaven[5]首次描述，世界卫生组织于 1999 年对其特点进行整理和总结，以此确定了代谢综合征的定义，即主要是指以肥胖、脂代谢紊乱、高血压及高血糖为主要临床表现的症候群[6]。因代谢综合征导致的临床问题较为复杂，有研究[7-9]结果表明，代谢综合征与胃癌[7]、胰腺癌[8]、前列腺癌[9]等的发生及发展密切相关，已越来越受到重视。代谢综合征的病因及发病机制尚未明确。目前比较公认的代谢综合征是由环境、遗传、免疫等多种因素相互作用的结果，主要是基于肥胖基础上产生的胰岛素抵抗，结合脂肪因子、炎症介质、游离脂肪酸（FFA）等相互作用发展而成。其中胰岛素抵抗是核心环节，遗传因素是内因，环境因素是促进代谢综合征发展的因素[10]。根据国际糖尿病联合会[11]的诊断标准，具有中心型肥胖（具有特定种族的腰围值）的患者同时合并以下 4 个指标中的任何 2 个则符合代谢综合征的诊断标准：① 低的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症：男性<40 mg/dL（1.03 mmol/L）、女性<50 mg/dL（1.29 mmol/L）或已接受相应的调脂治疗；② 甘油三酯（TG）水平升高：>150 mg/dL（1.7 mmol/L）或针对这种脂质异常的特殊治疗；③ 空腹血糖升高：>100 mg/dL（5.6 mmol/L）或先前诊断为 2 型糖尿病；④ 高血压：收缩压> 130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒张压> 85 mm Hg 或治疗前先诊断出高血压。
2 代谢综合征与 HCC
通过分析代谢综合征中肥胖、高血糖、高血压以及脂代谢异常与 HCC 的相关性及其机制研究进行探讨代谢综合征与 HCC 的关系。
2.1 肥胖与 HCC
肥胖是指体质量指数（BMI）≥28 kg/m2，与体内积聚较多的 TG 有关。近年来，随着经济的快速发展、人民生活水平的提高以及饮食结构的改变（以高脂蛋白为主），肥胖的发生率明显升高。肥胖已被证实是恶性肿瘤发生的危险因素，与其生存率和病死率密切相关。BMI 在正常值上每增加 5 kg/m2，胆囊癌、肾癌、宫颈癌及肺癌患病风险分别增加 31%、25%、10% 和 9%[12]。另有相关研究[13]表明，肥胖与 HCC 的发生及发展有关，因肥胖和肥胖相关疾病导致 HCC 占全世界 HCC 病例的 9%。肥胖是一种代谢紊乱性疾病，可引起内分泌系统功能紊乱，通过促进 FFA 在肝脏的堆积，导致非酒精性脂肪性肝病和 HCC 的发生风险明显提高。非酒精性脂肪性肝炎在一定程度上导致肥胖和肥胖相关疾病的发展，而肥胖和肥胖相关疾病反过来又增加了 HCC 的风险[14]。谢锐等[15]通过对 441 例行 HCC 手术治疗患者的临床资料分析，结果表明，BMI 与 HCC 血管侵犯有关（P<0.05），是影响 HCC 患者预后的独立危险因素。林伟寅等[16]通过对 2 701 例患者随访 3 年发现，HCC 累及总发病率为 2.08%，BMI≥25 kg/m2 的 HCC 累及发病率为 3.5%，BMI<25 kg/m2 的 HCC 累及发病率为 1.6%，BMI 是 HCC 发生的危险因素［HR=1.09，95%CI（1.00，1.19）］。另有研究[17]发现，肥胖是酒精性肝硬化［OR=3.2，95%CI（1.5，6.6）］和隐源性肝硬化［OR=11.1，95%CI（1.5，87.4）］基础上的 HCC 患者进行肝移植术后的独立预测因素。
肥胖与 HCC 发病风险之间的确切机制尚不清楚。最近有研究揭示了肥胖导致 HCC 的几种相关分子途径，包括胰岛素抵抗导致胰岛素和类胰岛素生长因子水平升高、脂肪组织重塑、促炎细胞因子和脂肪因子分泌、慢性炎症、肠道菌群改变[18-19]。肥胖导致 HCC 的可能机制主要考虑有以下几点：① 脂肪组织中出现白细胞介素（IL）-6（IL-6）、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的促炎性因子的表达，而这些因子参与肿瘤的疾病进展[20-21]。② 脂肪组织通过分泌含有 microRNA-27a 的外泌体抑制分泌型卷曲相关蛋白 1（SFRP1）的方式激活 Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路，从而促进 HCC 的侵袭和转移[22]。③ 脂肪细胞因子的分泌。瘦素通过介导酪氨酸激酶 2/信号转导子与激活子 3（Janus kinase signal transducers 2 and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）信号通路及磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）信号转导通路参与肿瘤的进展[23]；脂联素属于胰岛素增敏激素，主要通过参与腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedprotein kinase，AMPK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、PI3K/Akt、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、转录激活因子 3（Signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）、核因子（NF）-κB 等信号通路来参与肿瘤的进展[24-25]；④ 肥胖引起的肠道菌群失调与肿瘤的发生、发展密切相关。Loo 等[26]通过研究发现，肥胖通过上调环氧合酶-2（COX-2）进而抑制肿瘤免疫；此外，肥胖也可通过肠道细菌吸收促炎因子如细菌脂多糖（LPS）促进炎症反应，进而参与肿瘤的进展[27]。⑤ 脂质沉积可导致肝细胞表面胰岛素受体数量减少，从而引起胰岛素抵抗。胰岛素抵抗引起的高胰岛素通过激活胰岛素样生长因子（insulin- like growth factor receptor，IGF）受体，启动 MAPK 和 PI3K/Akt 信号通路，从而促进细胞增殖与分化，抑制细胞凋亡，在肝癌的发生及发展中起重要的作用[28-29]。
2.2 高血糖与 HCC
自 Wideroff 等[30]于 1986 年首次提出糖尿病是 HCC 发生的潜在因素以来，大量研究都证实了糖尿病是 HCC 的独立危险因素。一项前瞻性研究[31]通过对 11 万例男性进行调查发现，糖尿病患者较正常人罹患 HCC 的风险为 58%。Simon 等[32]对糖尿病患者进行前瞻性队列研究，结果表明，2 型糖尿病与患 HCC 风险的增加密切相关，且随着糖尿病病程的延长，HCC 发病率随之增高，糖尿病患者发展成 HCC 的风险多因素比在 0～2 年为 2.96，2～10 年则升至 6.08，10 年以上则高达 7.52，同时显著降低 HCC 患者术后生存率以及增加复发率。一项对 344 例射频消融术后患者的随访研究[33]中发现，糖尿病患者中血糖控制不佳的患者与血糖控制良好的患者 1、2、3 年的术后复发率分别为 50.6% 和 26.8%、83.5% 和 54.4%、93.8% 和 73.0%，提示血糖控制不稳定是 HCC 术后复发的独立危险因素［RR=1.97，95%CI（1.33，2.91）］。Li 等[34]发现，糖尿病可使乙型肝炎病毒（HBV）感染患者的 HCC 的患病风险增加 2～3 倍；随后另一项研究[35]分析提示糖尿病与 HBV 感染可能对 HCC 疾病的发展具有协同作用，需要进一步研究证实。
糖尿病导致 HCC 的可能机制主要考虑以下几点：① 高血糖在一定程度上可以促进多种肿瘤细胞的生长，糖尿病患者的糖基化反应活跃，MAPK 及 NF-κB 的活化可能在糖基化与肿瘤的直接联系中发挥重要作用[36]。② 相关研究[37]表明，活化的 PI3K/Akt 可导致葡萄糖摄取和糖酵解增加，而 PI3K/Akt 信号通路与肿瘤密切相关；Wang 等[38]通过动物实验证实了抑制 Akt 可促进 HCC 的发生，笔者考虑高血糖可能通过该途径参与 HCC。③ 高血糖环境下可显著降低中性粒细胞的吞噬能力[39]，高血糖通过降低中性粒细胞迁徙力[40-41]、单核细胞杀伤力[42-43]、下调自然杀伤细胞表面受体（NKG2D、NKP46）表达等方式导致 HCC 疾病的进展。④ 高血糖通过诱发持续性、慢性炎症反应（如诱导 TNF-α、IL-6、C-反应蛋白的表达；微血管病变、局部循环障碍导致全身感染）来降低基因的稳定性和增加 HCC 的发生风险[44]。⑤ 胰岛素抵抗可引起高胰岛素血症，高胰岛素通过激活细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和 PI3K 通路促进有丝分裂和抑制细胞凋亡，提高 IGF 的表达间接促进细胞增殖、抗凋亡以及细胞的迁移[45]，借此参与肿瘤的发生、发展。⑥ 高血糖也可通过提高 IGF 受体的表达，间接促进肿瘤细胞的表达[46]。
2.3 高血压与 HCC
高血压是代谢综合征的一个参数，相关研究[47-48]已证实，高血压与肿瘤密切相关，高血压患者较血压正常人群中发生肿瘤的风险高出 1 倍，且随着血压升高其风险随之增加。尽管高血压与许多疾病（肾病、心血管病等）相关，但关于高血压与 HCC 的研究较少。Welzel 等[49]基于 SEER 数据库分析 1993–2005 年期间 HCC 患者的临床资料发现，高血压是 HCC 的发生的潜在危险因素［OR=2.22，95%CI（2.04，2.42）］。另一项对 17 498 例患者临床资料[50]分析发现，高血压与 HCC 导致的死亡率呈正相关。而来自一项印度的研究[51]通过对比 185 例 HCC 患者与 404 例对照组研究提示，高血压与 HCC 无关系［OR=1.13，95%CI（0.61，2.09）］。总之，目前相关研究较少，高血压与 HCC 关系还需进一步探讨。
因高血压对 HCC 影响涉及的相关机制目前研究较少，其原因尚不清楚，考虑以下几个方面：①Koene 等[52]通过临床研究发现，肿瘤患者血浆中血管内皮生长因子（vascular endothelial growthfactor，VEGF）表达水平明显高于正常人；有学者[53]认为，VEGF 能协助肿瘤细胞入侵血管获取满足自我增殖所需的营养物质，参与肿瘤的进展；另一方面血管紧张素Ⅱ可刺激 VEGF 的生成与分泌、血管的收缩从而导致高血压的形成。结合高血压患者血中高水平的 VEGF，推测高血压可能通过该途径参与 HCC 的进展[54]。② 高血压可诱发、加重动脉管壁的氧化应激与炎症反应，而氧化应激与炎症反应在肿瘤的增殖、分化以及转移中发挥重要作用[55-56]，因此，推测高血压也可能通过此途径参与 HCC 的发生。具体机制还需进一步研究探讨。
2.4 脂代谢紊乱与 HCC
脂代谢紊乱主要表现为血中 TG、总胆固醇（TC）、HDL-C 及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）异常。脂代谢紊乱是代谢综合征重要组成部分，很少有专门针对其与 HCC 的相关研究。有研究[57]发现，HCC 组和健康组血脂水平 TG、TC、HDL-C 有显著性差异，其水平较正常人明显降低（P<0.01），2 组的 LDL-C 比较差异无统计学意义（P>0.05）。Li 等[58]通过对 HCC 组织与邻近癌旁组织进行研究发现，HCC 组织中 TG 含量与其所含双键有关，>2 个双键的 TG 表达下降，相反≤2 个双键的 TG 表达明显上升。有研究[59]报道，HCC 患者中胆固醇代谢异常，TC 含量升高。Krautbauer 等[60]发现胆固醇酯在 HCC 中高表达，而游离胆固醇无明显变化，胆固醇酯与游离胆固醇比值可作为 HCC 的诊断指标。Kitahara 等[61]通过研究发现，HCC 患者的患病风险随着血清胆固醇水平的升高而降低，高密度脂蛋白降低是 HCC 发生的独立危险因素。另外，张俊国等[62]在研究胆固醇在 HCC 分级和转移中作用的研究中发现，HDL-C 水平与 HCC 分化程度呈正相关，低浓度 HDL-C 与 HCC 转移相关，而高浓度 TC、LDL-C 与 HCC 转移相关。结果提示，血脂在一定程度上反应肝功能，临床上可以通过对血脂水平的检测来评估 HCC 患者的预后。
因血脂代谢对 HCC 影响涉及的相关机制目前研究较少，其原因尚不清楚，有可能通过氧化应激、胰岛素抵抗、炎症通路等方式在脂代谢异常与 HCC 发生之间起到桥梁作用[63-65]。Liu 等[66]发现，HCC 癌组织中甘油一酯（DAG）和 FFA 含量也高于其癌旁组织（P<0.001），考虑长链非编码 RNA 核旁组装转录子 1 通过 miR-124-3p/ATGL/DAG+FFA/PPARα 信号轴来调控 HCC 的生长。Che 等[67]通过研究证实了异常胆固醇合成联合脂肪酸合成共同参与 HCC 的致癌作用。总之，脂代谢异常与 HCC 发生、发展有关，具体机制还需进一步探讨。
3 小结与展望
原发性肝癌以 HCC 为主，因其恶性程度高、疾病临床转归较差且因早期症状不明显，诊断时多为晚期，因而治疗效果差，始终威胁着人类的生命健康安全。随着对 HCC 研究的不断深入，目前导致其发生的相关独立危险因素较多，工作应集中在改善早期检测导致肿瘤发生的相关高危因素和提供治愈性治疗上，以降低 HCC 的发生。随着人民生活水平的提高，代谢综合征的发病率逐年上升，有研究[68]已证实代谢综合征［OR=1.77，95%CI（1.23，2.54），P=0.002］是 HCC 的危险因素。但是目前代谢综合征导致 HCC 的相关机制尚不明确。笔者通过对代谢综合征以及代谢综合征中的肥胖、高血糖、高血压、脂代谢异常与 HCC 的关系及涉及的相关机制研究的文献综述，结果提示，代谢综合征与 HCC 的发病风险密切相关，肥胖和高血糖是导致 HCC 发病的高危因素，而脂质代谢异常与高血压对 HCC 的影响因目前相关研究较少，还需大量临床试验进行验证。深入了解代谢综合征导致 HCC 发生的机制及其决定因素，评估 HCC 患者是否合并代谢综合征，定期评估体质量、血糖、血脂等，结合多学科（肝病、消化系统疾病、内分泌学、营养学、康复医学）共同制定合适的治疗方案。过量的葡萄糖和脂类产生的代谢物可能通过组蛋白修饰、DNA 甲基化和 RNA 干扰改变表观基因调控，导致促炎信号的激活和代谢途径的失调，代谢途径紊乱可启动并加速 HCC 的发展，了解其潜在的机制、结合健康的饮食和生活方式等是降低 HCC 发生的必要步骤。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：陈小彬选题并撰写和修改文章；高帅、梅学鹏、许召君在论文指导中提出了批判性的修改意见；王志鑫、徐贺、王海久查阅文献；樊海宁负责最终定稿。