Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

中大郑颂国教授和田纳西大学David Brand教授在STTT上发表综述:靶向白介素2治疗免疫疾病

国际知名免疫学家,诱导性调节T细胞的主要发现者郑颂国教授和国际关节炎研究的先锋之一David Brand教授联合课题组在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表专家述评,在分析白介素2(IL-2)的生物学特性及其对调节性T细胞(Treg)作用机制的基础上,总结目前使用低剂量IL-2治疗的自身免疫疾病的临床研究作用及机制,提出在优化IL-2安全剂量和与其他细胞因子复合物的联合作用方面需要进行更深入的研究。博士研究生叶聪秀为第一作者。




调节性T细胞(Treg)在维持机体免疫平衡中起重要作用,尤其是自身免疫疾病。白介素2(IL-2),一种可溶性细胞因子,主要通过与三种高亲和力的受体(CD25,CD122和CD132)结合发挥作用。郑颂国教授课题组及其他课题组近年来研究发现IL-2在Treg细胞分化、增殖及功能维持方面有重要作用,有可能成为新的治疗自身免疫性疾病的手段。其中郑颂国课题组在国际上首先报道IL-2信号途径在诱导调节T细胞的分化和稳定性中有独特价值(参考文献1),之后国际Treg著名学者Eathan Shevach课题组立即证实了这个发现(参考文献2)这些成果对低剂量IL-2通过促进Treg来治疗各种自身免疫性疾病奠定了一定的理论基础。


本文对IL-2的生物学特性及其对调节性T细胞(Treg)作用机制、目前使用低剂量IL-2治疗的自身免疫疾病的临床研究进行了系统述评,使读者对IL-2的作用有一个新的认识:高剂量作用于效应T细胞用于肿瘤的治疗,低剂量作用于Treg用于自身免疫疾病的治疗。


文章也展示IL-2与其受体结合方式及其下游的信号通路。IL-2通过与其受体CD25、CD122和CD132结合形成三聚体后,使 JAK1和JAK3其磷酸化,激活下游的三条信号通路:1)STAT5s信号通路,2)Ras–Raf-MAPK信号通路和3)PI3K信号通路(见图1)。



<图1  IL-2 binding to IL-2 receptors (IL-2Rs) and 

its downstream signaling.>


之后,描述了IL-2信号对胸腺及外周Treg的主要作用特征。在胸腺内,幼稚性CD4细胞短暂表达CD25,IL-2通过与CD25结合激活STAT5s信号通路,上调CD4细胞中CD25 和Foxp3的表达,使其分化为成熟的CD4 调节T细胞。成熟的Treg从胸腺迁移至外周,并持续表达CD25,分化为激活的CD4 Treg并发挥其免疫调节作用。IL-2也能刺激CD8 T细胞,使其成为激活的CD8 Treg,但是具体机制目前尚不明确(见图2)。



<图2  Main role of IL-2 signal in thymus and 

peripheral Tregs.>


最后,文章总结近年来报道的使用IL-2治疗几种自身免疫疾病的动物模型研究和临床研究,发现低剂量IL-2确实能通过增加Treg数量、增强其免疫抑制功能的机制,发挥治疗免疫性疾病的作用,同时具有更好的安全性。这些免疫性疾病包括造血干细胞移植后(HSCT)的治疗、1型糖尿病(T1D)、GVHD的预防和治疗、斑秃、系统性红斑狼疮(SLE)。同时提出设想,低剂量IL-2对其他自身免疫疾病,如类风湿关节炎(RA)可能具有同样的治疗作用。但是,在优化IL-2安全剂量和与其他细胞因子复合物的联合作用方面还需要进行更深入的研究。



参考文献

(1)Yitian Cai, Seng Yin Kelly Wee, Junjie Chen, Boon Heng Dennis Teo, Yee Leng Carol Ng, Khai Pang Leong and Jinhua Lu. Broad Susceptibility of Nucleolar Proteins and Autoantigens to Complement C1 Protease Degradation. J Immunol. October 25, 2017, ji1700728; DOI: https://doi. org/10.4049/jimmunol.1700728

(2)Daphne Palacios-Macapagal, Jane Connor, Tomas Mustelin, Thirumalai R. Ramalingam, Thomas A. Wynn and Todd S. Davidson. Cutting Edge: Eosinophils Undergo Caspase-1–Mediated Pyroptosis in Response to Necrotic Liver Cells. J Immunol. June 26, 2017, ji1601162; DOI: https: //doi.org/10.4049/jimmunol.1601162



郑颂国  教授简介


郑颂国教授, 中山大学教授,美国宾夕法尼亚州立大学(PSU)终身正教授,自身免疫性疾病研究中心主任。长期从事免疫调节T细胞的诱导,发育和维持机制的研究,是国际上发明TGF-β诱导调节T细胞工作的领导科学家,诱导性调节T细胞的主要奠基人,SCI论文超过100多篇,他人引用超过7000多次。


David Brand  教授简介


David Brand教授目前任职美国田纳西大学,主要从事免疫方面的研究,CIA模型的国际先锋,发表SCI论文80余篇。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Congxiu Ye, David Brand2, Song G Zheng. Targeting IL-2: an unexpected effect in treating immunological diseases. Signal Transduct Target Ther 3.  Jan 19, 3, 2 (2018). doi:10. 1038/s41392-017-0001-5.


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