Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

中科院上海药物研究任进研究员在 STTT 发表文章:miR-338-5p可调控肝细胞癌的多药耐药和细胞增殖的作用

中国科学院上海药物研究所安全评价中心任进研究员和李春竹博士后在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的 《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表了研究性文章,发现了miR-338-5p可以通过作用于不同的靶点进而起到同时调控肝细胞癌的多药耐药和细胞增殖的作用。本文的通讯作者是任进研究员和李春竹博士后,第一作者是赵阳硕士。



肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,我国是肝癌高发区。由于肿瘤细胞常常会对化疗药物产生多药耐药现象(Multidrug resistance, MDR)而导致患者对治疗不再敏感,最终导致化疗失败甚至肝癌复发转移,所以如何有效的逆转肝癌的多药耐药现象已成为临床亟待解决的问题。由于miRNAs具有分子量小、内源性和序列保守等特点,所以它作为抵抗肿瘤多药耐药现象的研究靶点极具潜力。


任进和李春竹研究团队发现,miR-338-5p可以通过直接结合于药物外排转运体基因ABCB1的3’-UTR进而抑制其表达。众所周知,ABCB1是造成肿瘤产生多药耐药现象的最重要因素之一。miR-338-5p通过下调ABCB1的表达增强了肝癌细胞对化疗药物多柔比星和长春新碱的药物敏感性(下图)。




值得注意的是,在对miR-338-5p的功能研究中,研究者发现该miRNA除了可以调控多药耐药现象外,其本身还可以抑制肝癌细胞的生长(下图)。




研究者分析了miR-338-5p其他可能的下游靶点,发现miR-338-5p可以通过直接结合于EGFR的3’-UTR抑制EGFR的表达,从而起到抑制肝癌细胞生长的作用。有意思的是,进一步研究发现,miR-338-5p还可以通过调节EGFR/ERK1/2信号通路来间接抑制ABCB1的表达。也就是说,miR-338-5p对ABCB1存在直接和间接双重调控作用。此外,研究者在21例肝癌病人的肿瘤组织和癌旁组织中检测了miR-338-5p、ABCB1和EGFR的表达,并分析了ABCB1和EGFR与miR-338-5p的表达相关性。结果表明,相较于癌旁组织,miR-338-5p在肿瘤组织中的表达显著降低,而ABCB1和EGFR的表达显著升高。并且,ABCB1和EGFR与miR-338-5p在肿瘤组织中的表达呈显著负相关(下图)。




综上所述,本研究首次揭示了miR-338-5p在肝癌中的双重调控作用,其可通过同时作用于ABCB1和EGFR基因分别起到抑制肝癌多药耐药现象以及肿瘤细胞生长的作用(如下图)。与此同时,miR-338-5p一方面可以通过结合于ABCB1的3’-UTR进而直接抑制其表达;另一方面,还可以通过作用于EGFR/ERK1/2信号通路来间接抑制ABCB1的表达。该研究提示,miR-338-5p可能是治疗肝癌的新型潜在靶点。





参考文献

(1) D.P. Bartel, MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function, Cell, 116 (2004) 281-297.

(2) A. Forner, J.M. Llovet, J. Bruix, Hepatocellular carcinoma, Lancet, 379 (2012) 1245-1255.

(3) M.M. Gottesman, Mechanisms of cancer drug resistance, Annual review of medicine, 53 (2002) 615-627.

(4) C.M. Rocha-Lima, H.P. Soares, L.E. Raez, R. Singal, EGFR targeting of solid tumors, Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center, 14 (2007) 295-304.

(5) Y. Zhao, X. Qi, J. Chen, W. Wei, C. Yu, H. Yan, M. Pu, Y. Li, L. Miao, C. Li, J. Ren, The miR-491-3p/Sp3/ABCB1 axis attenuates multidrug resistance of hepatocellular carcinoma, Cancer letters, 408 (2017) 102-11.



任进   研究员团队简介


任进研究员,中国科学院上海药物研究所安全评价研究中心主任,中科院百人计划,全国首批“新世纪百千万人才工程”国家级人选。上海市领军人才,2013年国家科技进步二等奖获得者。多年来致力于研究药物毒理学以及抗肿瘤领域的研究。在Molecular Pharmaceutics,Cancer Letters,Plos genetics等期刊发表了多篇论文。


李春竹   博士后简介


李春竹博士后,现任上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科专职科研人员。致力于非编码RNA在肿瘤发生发展中的调控作用。发表了Cancer Letters,Toxicology Research等论文。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Yang Zhao, Jing Chen, Wenxin Wei, Xinming Qi, Chunzhu Li & Jin Ren. The dual-inhibitory effect of miR-338-5p on the multidrug resistance and cell growth of hepatocellular carcinoma. Signal Transduction and Targeted Therapy 3 (2018) doi:10.1038/s41392-017-0003-4.


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