Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

UCLA林硕教授在STTT上发表论文揭示了Etv2基因在恶性胶质瘤肿瘤细胞内皮转分化过程中的关键作用

美国加洲大学洛杉矶分校 (UCLA)林硕教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表研究论文,揭示了Etv2基因在恶性胶质瘤肿瘤细胞内皮转分化过程中的关键作用,提示其可能是良好的抑制内源性GBM肿瘤血管生成的潜在靶点。林硕教授为通讯作者,赵成建教授为第一作者。



神经胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)恶性程度高,局部侵润能力强,尽管肿瘤血管丰富 ,目前抗血管治疗对于病人生存期的延长效果甚微。研究发现,GBM肿瘤干细胞直接转分化为血管内皮细胞是其血管化的重要方式,可能是导致目前抗血管治疗效果不佳的主要原因,然而其发生的分子机制仍不清楚。

在恶性胶质瘤(GBM)中,很多胚胎干细胞相关的转录因子表达上调,其中就包含了像Sox和Ets结构域转录因子这样的参与发育和细胞分化的基因,这些转录因子的表达在一定程度上能够像在胚胎干细胞中一样赋与肿瘤细胞(或者是肿瘤干细胞)分化形成多种类型细胞的潜力。Ets结构域转录因子(ETS-domain transcription factor)家族是由多个含有由85个氨基酸残基组成的以螺旋-环-螺旋基序形式存在的保守的DNA结合结构域的转录因子组成,该家族蛋白在机体血管形成和造血过程中具有重要的调控作用(下图)




通过在体外细胞以及斑马鱼动物模型中条件性高表达Ets结构域转录因子——ETV2,林硕及赵成建研究团队发现ETV2可有效的诱导神经干细胞以及GBM肿瘤细胞转分化为功能性内皮细胞。通过定量PCR, Western-Blot及免疫组化染色等技术,研究团队综合分析了数十例神经胶质母细胞瘤(GBM)临床样品的基因及蛋白表达情况,在超过90%的临床GBM肿瘤标本中(37例阳性,共41例)都检出了ETV2表达,且多色免疫荧光染色结果显示ETV2特异的表达于肿瘤血管与血管周边肿瘤细胞。通过CRISPR/Cas9基因敲除技术,研究团队发现在敲除GBM肿瘤细胞的Etv2基因之后,移植到小鼠体内的GBM肿瘤细胞不再具有转分化形成内皮细胞能力,肿瘤整体血管新生能力减弱,肿瘤生长进程减缓(下图)。




最后通过RNA-Seq及Chip-Seq对ETV2转录因子诱导的内皮转分化分子作用网络分析结果显示,Etv2可通过直接结合的方式抑制Wnt3a以及Gsx1基因表达,进而抑制神经干细胞向神经相关细胞分化。另外,已有研究表明:几乎所有与内皮细胞分化相关重要转录因子,如fli1a,Sclα等都可被Etv2基因直接调控并上调。综上所述,本研究揭示了Etv2基因在恶性胶质瘤肿瘤细胞内皮转分化过程中的关键作用,提示其可能是良好的抑制内源性GBM肿瘤血管生成的潜在靶点(下图)。





参考文献

(1) Wang, R., et al. Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium. Nature 468, 829-833 (2010).

(2) Hormigo, A., Ding, B.S. & Rafii, S. A target for antiangiogenic therapy: vascular endothelium derived from glioblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 108, 4271-4272 (2011).

(3) Dejana, E., Taddei, A. & Randi, A.M. Foxs and Ets in the transcriptional regulation of endothelial cell differentiation and angiogenesis. Biochim Biophys Acta 1775, 298-312 (2007).



林硕   教授简介


林硕教授,  美国加洲大学洛杉矶分校 (UCLA)教授。其主要研究领域集中于发育生物学及遗传学研究。他的研究主要以斑马鱼为模型,集中研究脊椎动物胚胎中各种类型细胞发育的分子机制以及利用斑马鱼为药物筛选模型进行的小分子药物评价等相关研究。在Science, Nature Genetics, Nature biotech, Nature Methods,PNAS,Cell Stem Cells,Plos biology,blood等国际顶尖杂志发表论文数十篇。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Chengjian Zhao, Gustavo A. Gomez, Yuwei Zhao, Yu Yang, Dan Cao, 

Jing Lu, Hanshuo Yang & Shuo Lin. ETV2 mediates endothelial transdifferentiation of glioblastoma. Signal Transduction and Targeted Therapyvolume 3, Article number: 4 (2018) doi:10.1038/s41392-018-0007-8


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