Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

武汉大学卿国良教授在STTT发表综述:靶向Myc治疗癌症的策略

武汉大学卿国良教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的 《Signal  Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表综述,全面总结了靶向Myc治疗癌症的策略。(https://www.nature.com/articles/s41392- 018-0008-7,阅读原文及下载PDF可直接点击本文最下方“阅读原文”)。该文的通讯作者卿国良教授,第一作者为陈慧博士。



MYC家族癌基因在超过 50%的人类癌症中失调,这种失调往往与预后不良和不利的患者生存有关。 Myc在致癌过程的几乎每个方面都起着关键作用,协调增殖、凋亡、分化和新陈代谢。 虽然抑制Myc是治疗许多类型癌症的有效方法,但开发直接靶向Myc的药物在几十年来一直是一个挑战,因为它具有“不可作为药物靶点的”(“undruggable”)的蛋白质结构。 因此,科学家一直在研发阻断Myc信号通道的药物,以期获得理想的抗肿瘤作用,包括破坏Myc/Max复合体,抑制MYC转录和/或翻译,Myc去稳定化等。 在这篇综述中,来自武汉大学卿国良教授总结了靶向Myc治疗癌症的最新进展。


MYC癌基因家族由三个成员组成:C-MYC,MYCN和MYCL,它们分别编码c-Myc,N-Myc和L-Myc。Myc蛋白属于 “超转录因子”家族,其可能调控整个基因组至少15%的转录。Myc的主要下游效应物很多,参与调节核糖体生物合成、蛋白质翻译、细胞周期和代谢,协调各种生物功能,如细胞增殖、分化、存活和免疫监视。如图1。



<图1  Myc regulates a spectrum of cellular functions.>


随后,卿国良教授介绍了Myc家族成员的结构与Myc/Max复合物,以及Myc家庭成员对转录的影响,如图2。



<图2  Transcriptional activation of target genes by Myc family members.>


在正常情况下,Myc家族成员的表达受到严格控制。然而,在癌症中,Myc则常常是失控的,多种因素都可诱导Myc的过量表达, 如逆转录病毒启动子插入、染色体易位/扩增、MYC基因内超级增强子的激活、增强Myc稳定性的上游信号传导通路的突变等。而对转基因小鼠模型的研究表明, Myc的失活可以引发肿瘤消退,表明调控致癌性Myc可以用于治疗癌症。然而,旨在直接靶向Myc的药物开发难度很高。首先,作为转录因子,Myc缺乏小分子的特异性活性位点,使得类似于抑制激酶功能的作用策略难以在Myc上实现。其次,Myc主要位于细胞核中,因此,用特异性单克隆抗体靶向核Myc在技术上是很难实现的。为了克服这些障碍,目前已经研发了间接消除Myc致癌功能的替代方法。如图3所示,BRD4、CDK7和CDK9的抑制剂在转录水平抑制MYC表达;抑制PI3K / AKT / mTOR通路能阻断MYC翻译;而USP7,AURKA和PLK1抑制剂在使Myc失稳。 10058-F4和Omomyc可阻止Myc-Max复合物的形成。



<图3  Various strategies to target Myc.>


表1  与Myc通路抑制有关的小分子


综上所述,卿国良教授总结了很多间接靶向Myc治疗癌症的最新进展,这些方法应该被转化为可造福于患者的希望。 虽然Myc的直接靶向尚未实现,但仍有希望开发创新方法来有效地针对这种癌症的超级控制器。 曾经,BCL-2也被认为是“不可作为药物靶点的”,但在基于片段的核磁共振(NMR)筛选后,研究人员还是发现了其潜在抑制性分子。无论是通过直接还是间接方法靶向Myc,在未来,研究人员一定能开发出更好的药物治疗Myc依赖性癌症。



参考文献

(1) Xiao, D. et al. Myc promotes glutaminolysis in human neuroblastoma through direct activation of glutaminase 2. Oncotarget 6, 40655–40666 (2015).

(2) Qing, G. et al. ATF4 regulates MYC-mediated neuroblastoma cell death upon glutamine deprivation. Cancer Cell 22, 631–644 (2012).



卿国良   教授简介


卿国良教授目前就职于武汉大学医学研究院,研究方向为肿瘤细胞和肿瘤干细胞的代谢调控机制;肿瘤的靶向治疗。已在Nature Biotechnology、Cancer Cell、Molecular Cell等国际著名期刊发表研究论文20余篇,被SCI引用2000余次,其中单篇最高被引用350多次。以第1发明人持国际发明专利1项 (US0305531),该专利已成功转让给生物医药公司Takara Bio Inc。先后获得中国国家基金委杰出青年基金 (2017)、中国教育部新世纪优秀人才计划 (2013)、湖北省组织部第二批百人计划 (2012) 和楚天学者特聘教授 (2013)。同时担任中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员和中国药理学会荣誉理事。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Hui Chen, Hudan Liu & Guoliang Qing. Targeting oncogenic Myc as a strategy for cancer treatment. Signal Transduction and Targeted Therapy 3, 5 (2018) doi:10. 1038/s41392-018-0008-7.


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